Lokálisan előrehaladott bőr laphámrák cemiplimabkezelése

Invazív bőr laphámrákoknál, ha nincs kimutatható nyirokcsomó vagy távoli metastasis (N0, M0), azonban várható ezek kialakulása, magas rizikóról beszélünk. Fontos a magas rizikójú esetek kiemelése, szükség szerinti reoperáció, adjuváns sugárkezelés mérlegelése, szorosabb utánkövetése.

Kiemelten fontos a rizikófaktorok közül a tumorátmérő (≥2 cm), a lokalizáció, az invázió mértéke (>6 mm), az alacsony gradus, a dezmoplázia, a perineurális invázió, az ép szegély nagysága, valamint a páciens kísérőbetegségei, főként az immunszupprimált állapotok figyelembevétele.¹ Metasztatizációra prediktív faktorokat figyelembe véve is előfordul, hogy nem várt viselkedést mutat a daganat.A jövőben segítséget adhat a klinikusoknak a bőr laphámrákok esetében is vizsgált génexpressziós profil prediktív összefüggése a tumor viselkedésével.³

Metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott, műtéttel, sugárkezeléssel nem gyógyítható bőr laphámrákok esetén első vonalban javasolt szer a cemiplimab,¹ hazánkban Egyedi Méltányossági Engedélyhez kötött. A cemiplimab immunterápiás gyógyszer, az ellenőrzőpont-inhibitorok csoportjába tartozó, humán monoklonális antitest (IgG4), amely a programozott sejthalál receptor-1-hez (PD-1) kötődve blokkolja a T-sejtek inaktivációját.

A cemiplimabot 2018 szeptemberében az FDA, 2019 juniusában az EMA törzskönyvezte.

Kemoterápia és/vagy EGFR-gátló, cetuximab (bőr laphámrák indikációban nem törzskönyvezte az EMA) csak akkor javasolt első vonalban, ha kontraindikált az immunterápia adása. Másodvonalban adhatók, ha a cemiplimabkezelés progresszió vagy súlyos mellékhatás miatt nem folytatható.

Az áttekintő vizsgálatok alapján, egyéb szisztémás kezelésekkel (platina alapú kemoterápia, cetuximab, pembrolizumab) összehasonlítva a cemiplimabkezelés magasabb progressziómentes túlélést (PFS) és teljes túlélést (OS) eredményezett, valamint mellékhatásprofilja is kedvezőbb volt.⁴ Cemiplimabkezelés alatt a betegséghez kapcsolódó fájdalom jelentős csökkenését, az ECOG státusz és az életminőség javulását tapasztalták.⁵

Az immunterápiák (PDL-1, PD-1-gátlók) klinikai hatékonyságát jelző prediktív biomarkerek még nem állnak rendelkezésünkre, de intenzív kutatások folynak ezek felderítésére. Vizsgálják a tumor, annak mikrokörnyezete, valamint a beteg fizikai állapota által meghatározott biomarkereket. A tumor tulajdonságain alapuló biomarkerek közül a leginkább vizsgált programozott sejthalál receptor-1 (PD-L1), microsatelita instabilitás (MSI), tumor mutációs terhelés (TMB) önmagukban nem elégségesek a terápiás válasz megítéléséhez. Többek között vizsgálják még a driver mutációk, a tumor neoantigén terhelés, a tumor heterogenitás, a humán leukocita antigének (HLA), a mikrokörnyezet, ezen belül a tumort infiltráló limfociták prediktív szerepét. Vizsgálják a betegtől függő faktorokat, mint például az elszenvedett vírusinfekciók, a bélmikrobiom, a megelőző kezelések, műtétek prediktív összefüggését az immunterápiára adott válasszal. A jövőben, valószínűleg, csak több prediktív biomarker összevetésével lehet majd következtetni az immunterápiák hatékonyságára.⁶

 Klinikai vizsgálatok folynak bőr laphámrákoknál cemiplimabbal adjuváns (NCT03969004), neoadjuváns (NCT03916627, NCT04315701), kombinált adjuváns/neoadjuváns (NCT4428671, NCT04632433) indikációban, valamint egyéb szerekkel történő kombinációkban.

Irodalom:

1. Stratigos, AJ, Garbe, C, Dessinioti, C, et al. European interdisciplinary guideline on invasive squamous cell carcinoma of the skin: part 1. epidemiology, diagnostics and prevention. Eur J Cancer 2020;128:60–82
2. Genders RE, Osinga JAJ, Tromp EE, O'Rourke P, Bouwes Bavinck JN, Plasmeijer EI. Metastasis risk of cutaneous squamous cell carcinoma in organ transplant recipients and immunocompetent patients. Acta Derm Venereol 2018;98:551– 555
3. Wysong A, Newman JG, Covington KR, et al. Validation of a 40-gene expression profile test to predict metastatic risk in localized high-risk cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2021;84:361–369
4. Keeping S, Xu Y, Chen CI, et al. Comparative efficacy of cemiplimab versus other systemic treatment for advaced cutaneous sqamous cell carcinoma. Future Oncol 2021 Feb;17(5):611–627. doi: 10.2217/fon-2020-0823.Epub 2020 Oct 14.
5. Migden MR, Rischin D, Sasane M, et al. Health-related quality of life (HRQL) in patients with advanced cutaneous squamous cell carcinoma (CSCC) treated with cemiplimab: post hoc exploratory analysis of a phase 2 clinical trial. J Clin Oncol 2020;38:10033–10033
6. Yang F, Wang JF, Wang Y, Liu B, Molina JR. Comparative Analysis of Predictive Biomarkers for PD-1/PD-L1 Inhibitors in Cancers: Developments and Challenges. Cancers 2022;14(1):109

ESETISMERTETÉS

Jelenleg 74 éves férfibeteg esete, kórelőzményben varicectomia, hypertonia, angina pectoris, NIDDM, diabeteses polyneuropathia miatti gondozás szerepel.

Bőrgyógyászati anamnézis

2012 óta dermato-onkológiai centrumban gondozták, háton lévő melanoma (SSM, Breslow 0,8 mm, Clark III), 2013 bal arcfélről eltávolított lentigo maligna miatt. 2018 augusztusában bal oldalon fejtetőn lévő 2×1,5 cm-es exulcerált plakkot távolítottak el. Szövettan: cc. squamocellulare dyskeratosum, kötőszövetet mélyen infiltrálja, az egyik oldalsó rezekciós szélben sejtfészkek láthatóak, Gradus: 1.

2019 júliusában bal fül mögött, nyakon fájdalmatlanul növekvő, 2 cm-es terime miatt ment kontrollvizsgálatra. UH-vezérelt citológiai mintavétel történt, mely malignitást igazolt. Nyaki, mellkasi CT-vizsgálatot végeztek, mely bal oldalon occipitálisan 18×17×13 mm-es subcutan metastasist véleményezett. A betegnek nyaki blokk-dissectiót, sugárkezelést javasoltak. A beteg ezeket elutasította.

2019 szeptemberében jelentkezett másik intézmény járóbeteg-sebészetén a nyak bal oldalán lévő terime miatt, melyet abscedált atheromának véleményeztek és kimetszettek (korábbi anamnézis nem állt rendelkezésükre). A szövettan cc. planocellulare részleteit írta le részben nyirokszövettel összefüggésben, felvetette nyirokcsomó-metastasis lehetőségét, Ki-67 reakció 80–90%-ban pozitív.

Osztályunkon történt megjelenések

2019 októberében jelentkezett ambulanciánkon a nyak bal odaláról más intézményben eltávolított terime szövettani leletével. Ekkor nyakán 2 cm-es gyógyult heg volt látható, kóros terime nem volt tapintható. Hosszas vonakodás után megmutatta előzetes dokumentációját, melyből kiderült, hogy 2012 óta áll dermato-onkológiai centrum gondozása alatt, 2018-ban a fejtető bal oldaláról primer laphámrákot távolítottak el. A betegnek kivizsgálást, nyaki blokk-dissectiót, sugárkezelést, gócos fogainak szanációját javasoltuk. A beteg hosszas orvosi felvilágosítás ellenére sem egyezett bele a kezelésekbe, arra hivatkozott, hogy nem szeretné kihúzatni a fogait, illetve nyaralni megy a családjával.

2020 szeptemberében jelentkezett újra ambulanciánkon. Ekkor a nyak bal oldalán 6×8 cm-es, helyenként necrotikus, karfiolszerűen előemelkedő idegenszövet-szaporulat volt látható, 1. ábra, bal oldali kép. Elvégzett mellkas-has-medence CT-vizsgálat távoli metasztázist nem írt le, nyaki MR lymphadenomegaliát, a nyak bal oldalán laterodorsalisan 40×55×45 mm, a környéki izmokat infiltráló, nagyméretű felszíni terimét írt le. A beteg sugárkezelésbe továbbra sem egyezett bele. Fej-nyaki onkoteam a folyamatot irreszekábilisnak véleményezte, a beteg kérését és compliance-ét figyelembe véve cemiplimabkezelést javasolt. Libtayo egyedi méltányossági kérelmet adtunk be, fotódokumentációs utánkövetéssel. Pozitív elbírálás történt.

2020. 11. 19-én kapta meg első Libtayo kezelését, ezen a napon készült fotó az 1. ábra jobb oldali képe, bal oldali kép az egyedi méltányossági kérelem beadásakor készült, jól látható a progresszió, a tumor közel háromszorosára nőtt a két hónap alatt.

A kezelés alatt 3 havonta mellkas-has-medence CT-vizsgálat, nyaki MR-vizsgálat, illetve fotódokumentáció történt.

2021. 03. 11-én 6. ciklus Libtayo kezelés napján készült fotó a 2. ábra jobb oldalán látható, bal oldalt a kiindulási állapot. A kezelés alatt folyamatos, nem túl intenzív regresszió alakult ki, pszeudoprogressziót nem észleltünk.

Fizikális vizsgálat alapján úgy tűnt, a tumor teljesen regrediált, az elvégzett nyaki MR-vizsgálatok azonban parciális regressziót írtak le.

2021. 09. 23-án, 10. 14-én a Covid-19 elleni vakcinákat a beteg megkapta.

2021. novemberben készült nyaki MR-vizsgálat progressziót véleményezett, mely jól látható a 3. ábrán mellékelt fotón is, ahol a tumor felszínes karfiolszerű növekedésnek indult, körülötte tömöttebb tapintatú, subcutan propagáció látható. Mellkas-has-medence CT-vizsgálat távoli metastasist nem írt le. Lokoregionális progresszió miatt a Libtayo kezelést leállítottuk.

Összefoglalva, betegünk a 2020. november–2021. október közötti időszakban mindösszesen 16 ciklus Libtayo kezelést kapott. A cemiplimabkezeléssel 12 hónap progressziómentes túlélést értünk el, a terápia befejezésekor a tumor mérete kisebb volt, mint kiinduláskor. A kezelés alatt mellékhatásokat nem észleltünk, lényegesen javult a beteg életminősége, nyaki fájdalmai megszűntek, ritkábban igényelt kötéscseréket. A terápia ideje alatt végzett képalkotó vizsgálatok alapján távoli metastasis nem alakult ki. A kezdeti időszakhoz viszonyítva, a beteg compliance sokat javult, jelenleg sugárkezelésben részesül.

A cemiplimab az első hatékony szisztémás terápiás lehetőség, melyet metasztatikus illetve lokálisan előrehaladott bőr laphámrákok esetében alkalmazhatunk.

1. ábra

Bal oldalon az első vizsgálatkor, jobb oldalon az első kezelés napján készült fotó.

Jól látható, mennyit nőtt a tumor két hónap alatt kezelés nélkül.

2. ábra

Bal oldalon a kiinduláskor, jobb oldalon a kezelés megkezdése után 4 hónappal rögzített fotó látható.

3. ábra

16 ciklus Libtayo kezelés utáni fotó, a tumor újra karfiolszerű növekedésnek indult, subcutan, környezeti propagációval.

DR. Nádorvári Mónika bőrgyógyász, onkológus SZSZBMK, Jósa András Oktatókórház