A PD-1/PD-L1 blokád biomarkerei NSCLC-ben

Az immunellenőrzőpont-blokkolók a T-sejtek gátlás alól való felszabadításával stimulálják az immunválaszt. A jelenleg használt terápiák a citotoxikus T-limfocita antigén-4 (CTLA-4), valamint a programozott sejthalál receptor-1 (PD-1) és liganduma (PD-L1) gátlói. A CTLA-4-útvonal a korai T-sejt-aktivitás szabályozásáért felelős, blokkolásával a T-sejtek a tumorba jutnak és a PD-L1-expressziót fokozzák. A PD-1/PD-L1 útvonal az autoimmunitást gátolja a T-sejt- aktiváció során, így a PD-L1-et expresszáló sejtekkel szemben tolerancia alakul ki. Ezt a „technikát” több szolid tumor is alkalmazza az immunválasz elől való elrejtőzésben. A fenti támadáspontokat célzó szerek hatékonynak és biztonságosnak bizonyultak melanoma, vesesejtes daganat és NSCLC esetén tartós válasz kialakulása, objektív válaszarány (ORR) és teljes túlélés (OS) szempontjából. Kombinációjuk alkalmazásakor pedig még jobb eredményeket detektáltak. Az egyik legnagyobb kérdés a megfelelő prediktív markerek megtalálása, mely az immunválasz dinamikus és folyamatosan változó jellege miatt különösen nagy kihívást jelent.

A PD-1/PD-L1 BLOKÁD HATÉKONYSÁGA

A PD-1-gátló nivolumab és pembrolizumab IgG4 típusú monoklonális antitestek, melyeket először előrehaladott melanomában engedélyeztek. A nivolumab alkalmazása előrehaladott NSCLC-ben a Checkmate vizsgálatokon alapul, melyekben túlélési előnyt tapasztaltak kemoterápiával szemben (docetaxel), valamint a betegek egy részében tartós választ is elértek. Két japán vizsgálatban nem tapasztaltak összefüggést a PD-L1-expresszió és a nivolumabra adott válasz között. A KEYNOTE study-kban ugyancsak előrehaladott NSCLCben pembrolizumabkezeléssel még jobb eredményeket értek el (a 010-es vizsgálatban további kritérium volt PD-L1-pozitivitás). A pembrolizumabot ipilimumabbal kombinálva az adatok további javulását detektálták; az ORR megduplázódott.

A PD-L1-blokkolók a BMS-936559 kivételével, mely IgG4 típusú, IgG1 típusú monoklonális antitestek. Az atezolizumab különösen citosztatikummal kombinálva, terápianaiv betegeknél bizonyult sikeresnek, de előkezelt populáción is kielégítő ORR-t tapasztaltak. A durvalumab monoterápiában és tremelimumabbal kombinálva is hatékonynak bizonyult. Az avelumab platinára progrediáló betegeken is jó ORR-t biztosított.

PD-L1 EXPRESSZIÓ NSCLC-BEN

Összességében ellentmondásosak az eredmények a PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) kimutatása betegszelekciós markerként való használatát illetően. A vizsgálatok többsége magasabb küszöbérték esetén jobb ORR-t detektált, azonban a PD-L1-negatív esetek egy részében is tapasztalható terápiás válasz. A PD-L1+/− minták elkülönítése nem standardizált, a küszöbértékek az egyes vizsgálatokban 1−50% között változ
tak különböző antitestek használata mellett. A vizsgálat másik limitáló tényezője biológiai vonatkozású: a fokozott expresszió hátterében állhat onkogénaktiváció, mely konstitutív és diffúz expressziót eredményez; illetve történhet gyulladásindukáltan IFN-γ hatására, mely fokális kifejeződést eredményez. emellett a PD-L1-expresszió jelentkezhet a tumor–T-sejt, illetve az antigénprezentáló sejt–T-sejt kapcsolatnál; a jelenleg alkalmazott tesztek az előbbire koncentrálnak.

A nivolumabot vizsgáló study-k a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx tesztet használták. A CheckMate 012 és 057 vizsgálatok összefüggést találtak a tumorsejtek PD-L1-expressziója és a terápiára adott válasz között; akár 1%-ot, akár 5%-ot vagy 10%-ot vettek határértéknek, a PD-L1+ eseteknél a jobb túlélés mellett az ORR-értékek is szignifikánsan jobbak voltak. Ezzel szemben a CheckMate 063 és 017 vizsgálatokban nem tudtak összefüggést kimutatni a PD-L1-expresszió és a terápia hatékonysága között.

A pembrolizumabot alkalmazó KEYNOTE vizsgálatokban a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx tesztet használták. A 001-es study-ban magas PD-L1-expresszió esetén (≥50%) jobb klinikai választ találtak, a 010-es vizsgálatban a ≥50% expressziójú csoportban a pembrolizumab dózisától függetlenül magasabb válaszarányt tapasztaltak docetaxelhez viszonyítva, és a túlélés is jobbnak adódott.

A PD-L1-gátlók közül az atezolizumabot vizsgáló tanulmányokban a PD-L1-expresszió szintjét az IHC SP142 teszttel vizsgálták mind a tumorsejteken (TC), mind tumort infiltráló immunsejteken (IC). Ia fázisú vizsgálatban 10%, 5% és 1% határértékeket használva csak az IC-nél találtak szignifikáns összefüggést, TC-nél nem. Kemoterápiával való kombináció esetén az ORR független volt a PD-L1-expressziótól. A BIRCH, FIR és POPLAR fázis II-es vizsgálatok ≥10% expresszió (tumor- vagy immunsejteken) esetén jobb ORR-t detektáltak, azonban ez a trend PFS- és OS-különbséget nem eredményezett. Durvalumab monoterápiában az SP 263-as PD-L1-ellenes antitestklón használatával pozitívnak bizonyuló minták esetén a betegeknél jobb ORR-t tapasztaltak a PD-L1-negatív esetekhez viszonyítva. Avelumab monoterápiában 1%-os küszöbértéket használva PD-L1+ esetekben szintén jobb ORR-t és medián PFS-t detektáltak. 

PREDIKTÍV MARKEREK

Az, hogy egyetlen biopsziával nyert „pillanatfelvétel” alapján próbálunk következtetni a tumor mikrokörnyezetére, a primer tumor és a metasztázisok közötti esetleges különbségek, a biopszia lokalizációjának kiválasztása csak három a számos felmerülő probléma közül. Erőfeszítések zajlanak a PD-L1-meghatározás standardizálására; a tervezett „PD-L1-atlasz” megalkotásával a különböző tesztek eredményei összehasonlíthatóvá válnának. emellett a PD-L1-expresszió mérése az immunsejteken is fontos prediktív marker lehet, valamint egyéb immunológiai markerek koexpressziója, mint pl. CTLA-4, PD-L2, CX3CL1, valamint OX40 és 41BB ugyancsak jelentős lehet.

Pembrolizumabbal kezelt metasztatikus melanomás betegekben a CD8+ T-sejtek denzitása szignifikánsan összefüggött a terápiás válasszal, melynek alapján a CD8+ is lehetséges prediktív markerként merül fel. Új generációs szekvenálás (NGS) segítségével vizsgálva a különböző T-sejt-receptor (TCR) β-lánc régiókat a T-sejtek klonalitása összefüggést mutatott a terápiás válasszal.

Sok eredmény mutat arra, hogy az immunterápiára adott választ befolyásolja néhány specifikus molekuláris tényező, mint pl. a szomatikus mutációk mennyisége, illetve a genomikus instabilitás. Ismert, hogy a szomatikus mutációk száma lényegesen nagyobb tüdőrákban, melanomában és mikroszatellita-instabil (MSI) colorectalis daganatokban a többi szolid tumorhoz viszonyítva. Több vizsgálat alapján továbbá a valaha dohányzó NSCLC-s betegek esetében többszörösére nő az ORR, függetlenül a szövettani típustól és attól, hogy a betegek mikor hagyták abba a dohányzást. Több study-ban a magas mutációs ráta korrelált az ellenőrzőpont-gátlók klinikai hasznával, azonban mivel több tumor a magas mutációszám ellenére sem reagált a kezelésre, ezt nem tekintik kielégítő prediktív markernek.

KÖVETKEZTETÉSEK

NSCLC-ben a PD-1/PD-L1 blokád hatékonysága igazolódott monoterápiában, a kombinációs terápiák pedig még hatékonyabbnak bizonyultak, azonban több mellékhatással is jártak. Az IHC-vel megállapított PD-L1-expresszió és a terápiás válasz összefüggése változó az egyes vizsgálatokban. Ennek hátterében az állhat, hogy a PD-L1-expresszió egy másodlagos marker, mely mintegy pillanatképet szolgáltat a tumor komplex mikrokörnyezetéről, és nem feltétlenül mutatja jól az aktuális T-sejt-választ. Emellett vannak olyan immunellenőrzőpont-gátlók (pl. ipilimumab), melyek fokozhatják a PD-L1-expressziót, korlátozva a PD-L1 meghatározásának alkalmazhatóságát. Az alternatív markerek, mint pl. IC IHC, TCR- klonalitás, mutációs tömeg jobb prediktornak bizonyulhatnak, emellett immunmarkerek paneljének alkalmazása jelenthet majd megoldást. További vizsgálatok szükségesek az immunellenőrzőpont-gátlók és célzott terápiák kölcsönhatásának elemzésére a tumor mikrokörnyezetében és az infiltráló T-sejteken, melyek segítségével talán jobban megérthetjük a kezelésre adott válaszok közötti különbségeket.

Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Chae YK, Pan A, Davis AA, Raparia K, Mohindra NA, Matsangou M, Giles FJ: Biomarkers for PD-1/PD-L1 blockade therapy in non-small-cell lung cancer: Is PD-L1 expression a good marker for patient selection? Clin Lung Cancer. 2016;pii: S1525-7304(16)30057-2.