hirdetés

A gazdaszervezet és a tumor között dinamikus a kapcsolat, melyet alapjaiban meghatároz, hogy a tumorsejtek milyen mértékben tudnak elrejtőzni az immunválasz elől. A daganatsejtek az immunszuppresszió kialakítását több mechanizmuson keresztül érhetik el, mint például immunszuppresszív citokinek (IL-10, TGF-β) emelkedett szekréciója, csökkent MHC expresszió, az immuneffektor sejtek differenciációjának elősegítése. 

A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) vezető daganatos halálok az egyesült államokban. A több támadáspontú kezelések (sebészi reszekció, kemoterápia, sugárterápia, célzott terápiák) ellenére az előrehaladott állapotú betegek kezelésében kevés lehetőség áll rendelkezésre, így egyre inkább az érdeklődés középpontjába került az immunterápia. 

A tüdőrák világszerte a leggyakoribb ráktípus, mely vezeti a rákhalálozási statisztikákat. Az újonnan diagnosztizált esetek mintegy 80%-a inoperábilis, helyileg előrehaladott, illetve áttétes nem kissejtes tüdőrák (NSCLC). Az aktivált onkogéneket, mint pl. EGFR-t vagy átrendeződött ALK-t tartalmazó adenocarcinomák kezelésében a molekulárisan célzott terápiák drámai előretörést jelentettek, de a betegek többségénél ezen új ágensek sem érnek el tartós betegségkontrollt, és az 5 éves túlélés nem haladja meg az 1-2%-ot. 

Szisztémás kemoterápiával szerény eredmények érhetők el előrehaladott, előkezelt NSCLC- ben. A programozott sejthalál receptor-1 (PD-1) liganduma (PD-L1) olyan immunellenőrzőpontfehérje, mely a tumorsejteken és a tumort infiltráló sejteken expresszálódva gátolja a tumorellenes T-sejt funkciót. Az anti-PD-L1 antitest atezolizumab a PD-L1/PD-1 és a PDL1/B7.1 kölcsönhatást blokkolja, ezáltal a tumorellenes T-sejt-aktivitás helyreállítását eredményezi. Az atezolizumab monoterápia korai fázisú vizsgálatai rávilágítottak a tartós tumorellenes válasz lehetőségére NSCLC-ben, mely a tumorsejtek és tumorinfiltráló immunsejtek PD-L1 expressziójával mutat összefüggést. A POPLAR vizsgálat során az atezolizumab hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták docetaxellel szemben NSCLC másod-, illetve harmadvonalbeli terápiájában.

A rák világszerte vezető halálok. 2012-ben több mint 14 millió új megbetegedést regisztráltak, és a becslések szerint ez a szám 2030-ra eléri a 23 milliót évente, ami kb. 70%- os növekedést jelent 2012-höz viszonyítva. ez a tendencia várhatóan még drámaibb lesz az alacsony és közepes emberi fejlettségi indexű (human development index, HDI) országokban. Az immunterápia, ezen belül is az immunellenőrzőpont-gátlók alkalmazása alapjaiban változtatta meg a rákbetegek kezelési lehetőségeit. E terápiás megközelítés hatásossága és biztonságossága – egyéb daganattípusok mellett – melanoma, tüdő- és veserák esetén igazolódott. Az igen biztató klinikai eredmények ellenére az új immunterápiás szerek magas költsége alapos elemzést tesz szükségessé, hogy biztosítsuk az egészségügyi rendszer gazdasági fenntarthatóságát és a hozzáférést minden rászoruló beteg számára. Fontos eszközt jelent ebben a gyógyszertámogatási módozatok hatásának elemzése, a költséghatékonysági analízis (costeffectiveness analysis, CEA) és minőségkorrigált életév (quality-adjusted life year, QALY).

A tumorimmunológiai ismeretekben az utóbbi 30 évben bekövetkezett jelentős előrelépés vezetett a napjainkban egyre inkább tért hódító új immunterápiás ágensek kifejlesztéséhez. Az ezzel párhuzamosan folyó genomikai vizsgálatok pedig több daganattípusban azonosítottak a tumorgenezist irányító onkogén mutációkat. Ez elvezetett a személyre szabott, precíziós medicina korszakába, melyben a betegek a tumoruk mutációs státuszán alapuló specifikus, molekulárisan célzott szerrel kezelhetők. A célzott terápiákkal magas válaszarány érhető el, de a betegek nagy részében egy idő után rezisztencia alakul ki. Az immunterápiák ugyanakkor tartós betegségkontrollt képesek előidézni, mely hosszú távú, kezelésmentes túlélést eredményez egyes betegekben.

hirdetés

Az elmúlt 50 évben az onkológiában a sebészet, sugárterápia és kemoterápia voltak a fő fegyverek a betegség elleni harcban. Az immunterápia megjelenése paradigmaváltást hozott, mivel a használt szerek nem a daganatsejteket, hanem az immunrendszer sejtjeit célozzák meg. 

BRAF-mutáns metasztatikus melanomában a MAP-kináz útvonalba beavatkozó BRAF- és MEK-inhibitorok, valamint a mutációs státusztól függetlenül alkalmazható immunterápiás ágensek adhatók. A citotoxikus T-limfocita antigén-4 (CTLA-4) és programozott sejthalál-1 (PD-1) receptorok egyaránt a T-sejt-aktiváció negatív regulátorai, fő funkciójuk az immunhomeosztázis biztosítása és az autoimmun folyamatoktól való védelem. A CTLA-4-gátló ipilimumab 2011 óta, a PD-1-útba beavatkozó pembrolizumab és nivolumab 2014 óta adható áttétes mela nomában szenvedő betegeknek.

Az 1992-ben felfedezett programozott sejthalál-1 receptor (pD-1) az aktivált t- és b-limfocitákon, monocitákon és antigénprezentáló sejteken expresszálódik. A pD-1 és ligandumai (pD L1/pDL2) közötti interakció blokkolja a t- és b sejtek funkcióját, mely a csökkent citokin- és antitesttermelésen keresztül gátolja a tumor és a fertőzések elleni immunitást. e közlemény a pembrolizumab, egy humanizált, Igg4 kappa, pD-1 elleni monoklonális antitest hatásossági és toxicitási profilját tekinti át melanomában, nem kissejtes tüdőrákban (NsCLC) és egyéb daganattípusokban.

A sejtközvetített immunválaszban központi szerepet játszó T-sejtek antigénspecificitását meghatározó receptor (T cell receptor, TCR) a sejtmembránban helyezkedik el heterodimer formájában, a CD3 jelátvivő komplexummal kapcsoltan. A TCR-ek patogénekből, malignus, illetve normális sejtekből származó, a fő hisztokompatibilitási komplexum (major histocompatibility complex, MHC) molekulák által bemutatott peptideket ismernek fel. A T- limfociták tumorsejtölő képességének kiaknázását célzó stratégiák egyike az adoptív sejttranszfer (ACT), mely ex vivo aktivált és felszaporított tumorantigén-specifikus, vagy genetikailag átprogramozott antigénreaktivitású T-sejteket alkalmaz.

Az elmúlt években kétfajta immunterápia bizonyult hatásosnak a daganatok kezelésében: a monoklonális antitest- és az adoptív celluláris terápia. Az FDA által melanoma és nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésére jóváhagyott programozott sejthalál-1 (PD-1) receptor gátlókkal jelentős tumorellenes válasz érhető el. A perzisztens memóriaválasznak szerepe van a relapszus megelőzésében és a terápiarezisztens malignus klónok felszámolásában. Napjainkban aktív kutatások zajlanak az immunterápia területén, melyhez szükséges új biomarkerek azonosítása.

Az elmúlt évtizedekben az adoptív immunterápia részeként egyre inkább előtérbe került a kiméra antigénreceptorok (chimeric antigen receptor, CAR) alkalmazása. Ezek antigénfelismerésre és T-sejtaktivációra egyaránt képes, MHC-független, szintetikusan előállított molekulák. Egyik formájuk, a CD19 CAR-T-sejtek krónikus limfoid leukaemiában (chronic lymphocytic leukemia, CLL), akut limfoid leukaemiában (acute lymphocytic leukemia, ALL) és egyéb lassú lefolyású B sejtes lymphomákban antigénspecifikus működésre képesek, és a szokványos kemoterápiás kezelésekhez képest kedvezőbb klinikai hatást eredményeznek. 

Az autológ tumorinfiltráló limfociták (TIL) adásán alapuló adoptív sejttranszfer alkalmazásával lenyűgöző eredmények érhetőek el metasztatikus melanomában, mely hatás fokozható prekondicionáló kemoterápiával, valamint a bevitt T-sejtek in vivo proliferációjának és túlélésének támogatására a TIL injekciót követően IL-2 adásával. E hármas kombináció mellett 40%-os klinikai válaszarány figyelhető meg (10−20%ban komplett tumorregresszió).

Az adoptív sejtterápia (adoptive cell therapy, ACT) részeként B-sejtes leukaemiákban és lymphomákban CD19 antigénre specifikus kiméra antigénreceptorral (chimeric antigen receptor, CAR) ellátott T-sejtek alkalmazhatók. A ma még számos toxikus mellékhatással járó CAR-T-sejtes infúzió CLL-ben és ALL-ben szenvedő betegek körében egyaránt lenyűgöző terápiás hatást vált ki, és az eddigi eredmények alapján ALL-ben tűnik hatékonyabbnak.

hirdetés
hirdetés

books.medicalonline