hirdetés

A gazdaszervezet és a tumor között dinamikus a kapcsolat, melyet alapjaiban meghatároz, hogy a tumorsejtek milyen mértékben tudnak elrejtőzni az immunválasz elől. A daganatsejtek az immunszuppresszió kialakítását több mechanizmuson keresztül érhetik el, mint például immunszuppresszív citokinek (IL-10, TGF-β) emelkedett szekréciója, csökkent MHC expresszió, az immuneffektor sejtek differenciációjának elősegítése. 

A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) vezető daganatos halálok az egyesült államokban. A több támadáspontú kezelések (sebészi reszekció, kemoterápia, sugárterápia, célzott terápiák) ellenére az előrehaladott állapotú betegek kezelésében kevés lehetőség áll rendelkezésre, így egyre inkább az érdeklődés középpontjába került az immunterápia. 

A tüdőrák világszerte a leggyakoribb ráktípus, mely vezeti a rákhalálozási statisztikákat. Az újonnan diagnosztizált esetek mintegy 80%-a inoperábilis, helyileg előrehaladott, illetve áttétes nem kissejtes tüdőrák (NSCLC). Az aktivált onkogéneket, mint pl. EGFR-t vagy átrendeződött ALK-t tartalmazó adenocarcinomák kezelésében a molekulárisan célzott terápiák drámai előretörést jelentettek, de a betegek többségénél ezen új ágensek sem érnek el tartós betegségkontrollt, és az 5 éves túlélés nem haladja meg az 1-2%-ot. 

Szisztémás kemoterápiával szerény eredmények érhetők el előrehaladott, előkezelt NSCLC- ben. A programozott sejthalál receptor-1 (PD-1) liganduma (PD-L1) olyan immunellenőrzőpontfehérje, mely a tumorsejteken és a tumort infiltráló sejteken expresszálódva gátolja a tumorellenes T-sejt funkciót. Az anti-PD-L1 antitest atezolizumab a PD-L1/PD-1 és a PDL1/B7.1 kölcsönhatást blokkolja, ezáltal a tumorellenes T-sejt-aktivitás helyreállítását eredményezi. Az atezolizumab monoterápia korai fázisú vizsgálatai rávilágítottak a tartós tumorellenes válasz lehetőségére NSCLC-ben, mely a tumorsejtek és tumorinfiltráló immunsejtek PD-L1 expressziójával mutat összefüggést. A POPLAR vizsgálat során az atezolizumab hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták docetaxellel szemben NSCLC másod-, illetve harmadvonalbeli terápiájában.

A rák világszerte vezető halálok. 2012-ben több mint 14 millió új megbetegedést regisztráltak, és a becslések szerint ez a szám 2030-ra eléri a 23 milliót évente, ami kb. 70%- os növekedést jelent 2012-höz viszonyítva. ez a tendencia várhatóan még drámaibb lesz az alacsony és közepes emberi fejlettségi indexű (human development index, HDI) országokban. Az immunterápia, ezen belül is az immunellenőrzőpont-gátlók alkalmazása alapjaiban változtatta meg a rákbetegek kezelési lehetőségeit. E terápiás megközelítés hatásossága és biztonságossága – egyéb daganattípusok mellett – melanoma, tüdő- és veserák esetén igazolódott. Az igen biztató klinikai eredmények ellenére az új immunterápiás szerek magas költsége alapos elemzést tesz szükségessé, hogy biztosítsuk az egészségügyi rendszer gazdasági fenntarthatóságát és a hozzáférést minden rászoruló beteg számára. Fontos eszközt jelent ebben a gyógyszertámogatási módozatok hatásának elemzése, a költséghatékonysági analízis (costeffectiveness analysis, CEA) és minőségkorrigált életév (quality-adjusted life year, QALY).

A tumorimmunológiai ismeretekben az utóbbi 30 évben bekövetkezett jelentős előrelépés vezetett a napjainkban egyre inkább tért hódító új immunterápiás ágensek kifejlesztéséhez. Az ezzel párhuzamosan folyó genomikai vizsgálatok pedig több daganattípusban azonosítottak a tumorgenezist irányító onkogén mutációkat. Ez elvezetett a személyre szabott, precíziós medicina korszakába, melyben a betegek a tumoruk mutációs státuszán alapuló specifikus, molekulárisan célzott szerrel kezelhetők. A célzott terápiákkal magas válaszarány érhető el, de a betegek nagy részében egy idő után rezisztencia alakul ki. Az immunterápiák ugyanakkor tartós betegségkontrollt képesek előidézni, mely hosszú távú, kezelésmentes túlélést eredményez egyes betegekben.

Az elmúlt 50 évben az onkológiában a sebészet, sugárterápia és kemoterápia voltak a fő fegyverek a betegség elleni harcban. Az immunterápia megjelenése paradigmaváltást hozott, mivel a használt szerek nem a daganatsejteket, hanem az immunrendszer sejtjeit célozzák meg. 

BRAF-mutáns metasztatikus melanomában a MAP-kináz útvonalba beavatkozó BRAF- és MEK-inhibitorok, valamint a mutációs státusztól függetlenül alkalmazható immunterápiás ágensek adhatók. A citotoxikus T-limfocita antigén-4 (CTLA-4) és programozott sejthalál-1 (PD-1) receptorok egyaránt a T-sejt-aktiváció negatív regulátorai, fő funkciójuk az immunhomeosztázis biztosítása és az autoimmun folyamatoktól való védelem. A CTLA-4-gátló ipilimumab 2011 óta, a PD-1-útba beavatkozó pembrolizumab és nivolumab 2014 óta adható áttétes mela nomában szenvedő betegeknek.

Az 1992-ben felfedezett programozott sejthalál-1 receptor (pD-1) az aktivált t- és b-limfocitákon, monocitákon és antigénprezentáló sejteken expresszálódik. A pD-1 és ligandumai (pD L1/pDL2) közötti interakció blokkolja a t- és b sejtek funkcióját, mely a csökkent citokin- és antitesttermelésen keresztül gátolja a tumor és a fertőzések elleni immunitást. e közlemény a pembrolizumab, egy humanizált, Igg4 kappa, pD-1 elleni monoklonális antitest hatásossági és toxicitási profilját tekinti át melanomában, nem kissejtes tüdőrákban (NsCLC) és egyéb daganattípusokban.

A sejtközvetített immunválaszban központi szerepet játszó T-sejtek antigénspecificitását meghatározó receptor (T cell receptor, TCR) a sejtmembránban helyezkedik el heterodimer formájában, a CD3 jelátvivő komplexummal kapcsoltan. A TCR-ek patogénekből, malignus, illetve normális sejtekből származó, a fő hisztokompatibilitási komplexum (major histocompatibility complex, MHC) molekulák által bemutatott peptideket ismernek fel. A T- limfociták tumorsejtölő képességének kiaknázását célzó stratégiák egyike az adoptív sejttranszfer (ACT), mely ex vivo aktivált és felszaporított tumorantigén-specifikus, vagy genetikailag átprogramozott antigénreaktivitású T-sejteket alkalmaz.

Az elmúlt években kétfajta immunterápia bizonyult hatásosnak a daganatok kezelésében: a monoklonális antitest- és az adoptív celluláris terápia. Az FDA által melanoma és nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésére jóváhagyott programozott sejthalál-1 (PD-1) receptor gátlókkal jelentős tumorellenes válasz érhető el. A perzisztens memóriaválasznak szerepe van a relapszus megelőzésében és a terápiarezisztens malignus klónok felszámolásában. Napjainkban aktív kutatások zajlanak az immunterápia területén, melyhez szükséges új biomarkerek azonosítása.

Az elmúlt évtizedekben az adoptív immunterápia részeként egyre inkább előtérbe került a kiméra antigénreceptorok (chimeric antigen receptor, CAR) alkalmazása. Ezek antigénfelismerésre és T-sejtaktivációra egyaránt képes, MHC-független, szintetikusan előállított molekulák. Egyik formájuk, a CD19 CAR-T-sejtek krónikus limfoid leukaemiában (chronic lymphocytic leukemia, CLL), akut limfoid leukaemiában (acute lymphocytic leukemia, ALL) és egyéb lassú lefolyású B sejtes lymphomákban antigénspecifikus működésre képesek, és a szokványos kemoterápiás kezelésekhez képest kedvezőbb klinikai hatást eredményeznek. 

Az autológ tumorinfiltráló limfociták (TIL) adásán alapuló adoptív sejttranszfer alkalmazásával lenyűgöző eredmények érhetőek el metasztatikus melanomában, mely hatás fokozható prekondicionáló kemoterápiával, valamint a bevitt T-sejtek in vivo proliferációjának és túlélésének támogatására a TIL injekciót követően IL-2 adásával. E hármas kombináció mellett 40%-os klinikai válaszarány figyelhető meg (10−20%ban komplett tumorregresszió).

Az adoptív sejtterápia (adoptive cell therapy, ACT) részeként B-sejtes leukaemiákban és lymphomákban CD19 antigénre specifikus kiméra antigénreceptorral (chimeric antigen receptor, CAR) ellátott T-sejtek alkalmazhatók. A ma még számos toxikus mellékhatással járó CAR-T-sejtes infúzió CLL-ben és ALL-ben szenvedő betegek körében egyaránt lenyűgöző terápiás hatást vált ki, és az eddigi eredmények alapján ALL-ben tűnik hatékonyabbnak.
hirdetés
hirdetés
>további ajánlatok

books.medicalonline

 
Tovább a bolthoz