Az FLT3 gén mutációi gyakoriak akut myeloid leukaemiában (AML), és nö­velik a relapszus, valamint a mortalitás kockázatát. Két típusú mutációt különböztethetünk meg: az AML-esetek mintegy negyedénél megjelenő FLT3-ITD és a ritkább FLT3-TKD mutációt. Az FLT3-mutáció szűrése elen­gedhetetlen része az AML diagnosztikájának, a célzott FLT3-gátlók pedig ma már alapvető fontosságúak a kórkép kezelésében.

Journal of Clinical Medicine, 2023. október

A gyógyszeres terápiák kardiovaszkuláris mellékhatásai jelentős hatást gyako­rolnak bírnak a betegek morbiditására és mortalitására. Jelen cikk áttekintést nyújt a kardiotoxikus mellékhatásokkal járó fontos gyógyszercsoportokról, valamint összefoglalja a diagnosztika és a terápia alapelveit. A kardiális mellék­hatások jellemzőinek alapos megismerésével javíthatunk a betegek kezelésén.

FLT3-mutációt hordozó AML kezelésében ígéretes eredményeket hozott a crenolanibbal kombinált kemoterápia alkalmazása.

A myelodysplasiás szindróma (MDS) klinikai lefolyását tekintve igen heterogén betegség, melynek kezeléséhez nélkülözhetetlen a megfelelő rizikóbecslés. Az IPSS és az IPSS-R rendszerek alapján a betegek alacsony és magas kockázatú csoportokba sorolhatók, mely csoportosítás nagyban befolyásolja a további kezelést.

A hasnyálmirigytumor, a kis esetszám ellenére is, az egyik legnagyobb kihívás a tumorterápia területén, mivel a gyógyítása jelenleg nem megoldott, és az öt éven túli túlélés kevesebb mint 5%. Ezért új, innovatív megoldások kutatása különös jelentőséggel bír ezen a területen. A célzott tumorterápia új lehetőséget nyújthat a hasnyálmirigytumor hatékony gyógyításában. Munkánk során arra törekedtünk, hogy olyan peptidalapú irányítómolekulákat keressünk, és ezek szerkezetét úgy módosítsuk, hogy azok alkalmasak legyenek tumorellenes hatóanyagok célba juttatására. Több olyan peptidet hasonlítottunk össze, amelyek hatékonyan ismerik fel a hasnyálmirigytumor-sejteken megjelenő specifikus vagy túltermelődő receptorokat. Szerkezet-hatás összefüggéseket állapítottunk meg, amelyek a későbbi gyógyszertervezésekben is hasznosak lehetnek. Az in vitro leghatékonyabb konjugátum (Dau=Aoa-GFLG-K(Dau=Aoa)SKAAKN-OH) tumornövekedést gátló hatását in vivo is vizsgáltuk nőstény SCID egereken. Az elért 30% körüli gátlás amellett, hogy a konjugátum nem mutatott toxikus mellékhatást szemben a szabad daunorubicinnel, jó kiindulás lehet a további, még hatékonyabb konjugátumok előállítása felé. Magy Onkol 63:301-308, 2019

BEVEZETÉS
Az fms-szerű tirozin-kináz 3 (FLT3) gén mutációja az akut myeloid leukaemiában szenvedő felnőtt betegek mintegy 30%-ában mutatható ki. A betegek háromnegyede esetén ún. tandem ismétlődő szakaszok jelenlétével (internal tandem repeat, ITD) kell számolnunk. Ezen esetek rossz prognózissal, illetve magas relapszusvalószínűséggel járnak, különösen magas mutáns/vad allél arány esetén. Az esetek kb. 8%-ában a tirozin-kináz domén pontmutációjával találkozunk, melynek prognosztikai szerepe nem ismert (TKD altípus). A kis molekulájú FLT3-inhibitorok preklinikai modellekben specifikusan gátolták a leukaemiás sejtek szaporodását, de az első generációs FLT3-inhibitor monoterápia a relabáló, refrakter AML-es betegek körében csak átmeneti blastszámcsökkenést okozott, és ritkán eredményezett komplett remissziót. A midostaurin egy multitarget kináz-gátló, melyet protein kináz C inhibitornak szántak szolid tumorokban. Fázis 1B vizsgálatok biztató eredményei alapján egy kettős vak, randomizált, placebokontrollált, fázis 3 vizsgálat indult a midostaurin, illetve standard kemoterápia kombinációjának vizsgálatára FLT3-mutált AML-es betegekben.

BEVEZETÉS
A felnőttkori non-Hodgkin lymphomák egyik leggyakrabban előforduló szubtípusa a DLBCL, mely az összes eset kb. 1/3-át teszi ki. A lymphoma genetikáját, klinikai megjelenését, terápiás válaszkészségét és kimenetelét nagyfokú variabilitás jellemzi. A legújabb kutatások a DLBCL molekuláris és genetikai markereire és ezek prognózissal való kapcsolatára összpontosítanak, ugyanakkor a gyakorló klinikus ezen eredményekből jelenleg még keveset profitál. A betegség lefolyását és életminőséget befolyásoló hatását a gyakorlatban két skálával becsülik: az egyik az IPI (International Prognostic Index), a másik annak módosított változata, az NCCN-IPI (National Comprehensive Cancer Network IPI). Előbbi öt pontra kérdez rá: életkor, Ann Arbor stádium, laktát-dehidrogenáz- (LDH) szint, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performansz státusz, illetve a betegség extranodális megjelenése. Az NCCN-IPI a mára standardnak tekinthető rituximabkezelés mellett összegyűjtött tapasztalatokkal egészíti ki a becslést. Már az IPI összeállításakor szóba került a szérumalbumin és béta2-mikroglobulin szintek túlélést befolyásoló szerepe, azonban ezt kellő adat hiányában nem sikerült bizonyítani, így a fenti becslőskálákból kimaradtak. Azóta más laborparamétereket, pl. abszolút monocytaszám (AMC), abszolút lymphocyta-szám (ALC) is összefüggésbe hoztak a DLBCL prognózisával, ugyanakkor az eredmények ellentmondásosak. Jelen vizsgálatban a rutinszerűen végzett laborparaméterek prediktív értékét vesszük górcső alá a DLBCL progressziómentes és teljes túlélését figyelembe véve, fókuszban az albuminszinttel.

BEVEZETÉS
Míg az AML 50 évvel ezelőtt inkurábilis betegség volt, jelenleg a 60 évnél nem idősebb betegek 35−40%-a meggyógyul, míg ugyanez a 60 évnél idősebbekben 5−15%-ra tehető. Az intenzív terápiára nem alkalmas idősebb betegek esetén csak 5−10 hónapos átlagos túlélés várható.

Az AML nagyfokú molekuláris heterogenitása, illetve annak prognosztikai szerepe már ismert, de ezen adatok csak most kezdenek jobb terápiás eredményekhez vezetni. Jelen összefoglaló a nem promyelocytás akut myeloid leukaemiák klasszifikációjának, prognosztikai faktorainak, illetve terápiájának újdonságait mutatja be.

A gyógyszerek a hatásmechanizmusukból adódóan károsíthatják a szívet, még akkor is, ha a gyógyszert egészen más szerv betegségére, teljesen más célból írták fel. Ezeknek a nemkívánatos mellékhatásoknak a követ­kezményeit gyakran alábecsülik, hiszen előfordul, hogy farmakológiailag azonos anyagokat eltérő javallatokkal írnak fel. Ez különösen akkor válhat fontossá, ha több gyógyszer kombinációjáról van szó, mert akkor a hatások összeadódhatnak és farmakodinamikai interakciók léphetnek fel.

Az irányított/célzott tumorterápia nagyon perspektivikus eljárás a  daganatok szelektív elpusztítására, ezáltal kiküszöbölhetők vagy visszaszoríthatók a tumorellenes gyógyszerek mellékhatásai. Erre az eljárásra használhatók olyan konjugátumok, ahol a  tumorellenes szer irányító molekulához (pl. peptidhormonok) van kapcsolva, melynek receptorai szelektíven csak a  daganatsejteken jelennek meg, vagy azokon jóval nagyobb mennyiségben fordulnak elő, mint az egészséges sejteken. Az in vitro citosztázis/citotoxicitás vizsgálatok általában nem nyújtanak elég információt arra nézve, hogy az előállított konjugátum hatékonyabb-e a szabad hatóanyagnál, erre csak az in vivo vizsgálatokból lehet következtetni. Nagyon fontos azonban a hamis pozitív eredmények kiszűrése érdekében a megfelelő tumormodell megválasztása. Munkánk során egy gonadotropin-releasing hormon analóg, a GnRH-III variánsai daunorubicin konjugátumainak daganatnövekedést gátló hatását vizsgáltuk egerekbe szubkután, illetve ortotopikusan beültetett tumorokon. A környezetétől izolált szubkután tumormodell a valóságtól eltérő eredményeket adhat a molekulák tumornövekedést gátló hatásának vizsgálatára. Az ortotopikus rendszerrel jobban modellezhető az anatómiailag és klinikailag megfelelő állapot. Ezért célszerű a későbbiekben az általunk kialakított ortotopikus vastagbéltumor-modellt alkalmazni az irányított daganatterápiára előállított vegyületek szűrésére. Magyar Onkológia 59:310–318, 2015

Kulcsszavak: célzott tumorterápia, ortotopikus tumormodell, GnRH, daunorubicin, vastagbéldaganat