Világunk digitális átalakulása megállíthatatlan. A neurogenetikai kérdé­sekben alkalmazott genomika az adatok mérete és összetettsége nyomán a mesterséges intelligencia (MI) aktív felhasználója, jórészt a genotípus-fenotípus összefüggések értelmezésekor, a variánsok és a (gyakran töme­gesen hiányos) bizonyítékok kombinálásakor. Az adatvezérelt egészségügyi ellátás kibontakozásához, a személyre szabáshoz a klinikai megfigyelések biztonságos megosztásával is hozzájárul.

Az autizmus spektrum zavar az egyik leggyakoribb neurodevelopmentális betegség, melynek hátterében környezeti és genetikai okok egyaránt fon­tos szerepet játszanak. Az utóbbi években a genetikai vizsgálómódszerek fejlődésével egyre pontosabb képek kapunk az autizmus spektrum zavar kialakulásában szerepet játszó molekuláris folyamatokról. Összefoglalónk­ban bemutatjuk az autizmus spektrum zavar genetikai stratifikációját és iránymutatást nyújtunk az elérhető genetikai vizsgálati lehetőségekről.

A bőrmelanóma genetikai progressziója kevéssé ismert, mivel nem állnak rendelkezésre viszcerális áttéteken alapuló nagy genetikai elemzések adatai. Ennek a hiánynak a pótlására építettünk fel egy autopsziás metasztázis-biobankot, amelyen genomikai vizsgálatainkat folytattuk. Az áttéti daganatokban fokozódott a genetikai instabilitás, ennek okai a HR (homológ rekombinációs) gének hibái voltak. A korábban feltételezett genetikai eltérések mellett feltűnő volt a HGF/MET rendszer együttes kópiaszám-emelkedése. Új megfigyelésünk volt a tüdőáttétekben a nagyszámú, döntően IFN- (interferon) regulált, immunsejt-specifikus gén amplifikációja. Az I-es típusú IFN szerepének tisztázására rezisztens sejtvonalat hoztunk létre, melynek segítségével meghatároztunk egy in vitro stabil 13 génes expressziós mintázatot, melyből 4 gén in vivo is stabilnak bizonyult kísérleti rendszerben. A mintázatot nemzetközi adatbázisokban validáltuk és kimutattuk, hogy egyes elemei szerepet játszhatnak az immunterápiás érzékenységben. A metasztázis-biobank korábban IFN-kezelt eseteinek felhasználásával kimutattuk, hogy a betegek citokinkezelése megváltoztatja a progrediáló daganat genetikai sajátosságait, ami az agyi áttétekben a legkifejezettebb. Az IFN-rezisztencia-génmintázatunk elemeinek genetikai eltérései a korábban IFN-kezelésben nem részesült betegekben is megjelentek, ami arra utal, hogy nemcsak a terápiásan alkalmazott IFN-kezelés, hanem a daganatellenes immunválasz során felszabaduló endogén IFN is okozhat ilyen eltéréseket.

 A DiGeorge-szindróma az egyik leggya­koribb szubmikroszkopikus strukturális kromoszóma-rendellenesség. A kór­kép incidenciája 1:4000–6000 élveszülés.1 Magyarországon a 1:12 500 élveszülésre jutó gyakoriságával a kórkép aluldiagnosz­tizált.² A kórkép kialakulásáért a 22q11.2 kromoszómarégiót érintő mikrodeléció a felelős. Ezen kromoszómarégiót érintő genetikai eltérések leírására különböző szindrómák hátterében került sor, mint a velocardiofacialis, Cayler-cardiofacialis, conotruncalis anomália, arc- és Sedlackova-szindróma.³ A felsorolt szindrómák mind­egyike tünetileg több-kevesebb átfedést mutat a DiGeorge-szindróma tüneteivel, ezért az e kromoszómarégióhoz tarto­zó mikrodeléciós kórképeket 22q11.2DS (22q11 deléciós szindróma) néven foglaljuk össze. A 22q11 régió mikrodelécióját nem szindrómás conotruncalis eltéréssel rendel­kező egyének esetében is igazolták.⁴ A kór­kép jelentőségét az adja, hogy az egyik leggyakrabban előforduló mikrodeléciós szindróma, és egyike a legszélesebb kör­ben dokumentált szindrómáknak.

A tumorsejtek inváziója a metasztázisképzés első lépése, melynek során a sejtek képesek a környező szövetek infiltrációjára. Célunk az invazív fenotípussal összefüggő genetikai és epigenetikai eltérések vizsgálata volt melanóma-sejtvonalakban. A sejtek invazív képességének meghatározásához Matrigel inváziós kamrát használtunk. Genetikai elemzéseinket array-CGH módszerrel, a DNS-metilációt Illumina Infinium array-vel vizsgáltuk, a génexpressziós változásokat Affymetrix array-vel határoztuk meg. Eredményeink alapján a primertumor-eredetű invazív sejtvonalakban szignifikánsan magasabb volt a GDNF, GPAA1, PLEC és SHARPIN gének kópiaszáma a nem invazív sejtvonalakhoz hasonlítva. Megfigyeltük, hogy az invazív sejteket főként hipermetilált mintázat jellemzi. A hipermetilált gének többsége csökkent expresszióval társult, másrészt a géntestbe nyúló hipermetilációval megnövekedett génexpressziót figyeltünk meg az EGFR és RBP4 gének esetében. Az ARHGAP22 és NAV2 gének promoter-hipermetilációja jellemezte az invazív sejteket, amely eltérést a melanómametasztázis-mintákban is megtaláltuk. Eredményeink rámutatnak az invazív sejtek hipermetilációs mintázatának jelentőségére, amely összefüggésben állhat a melanómasejtek invazív tulajdonságával.

Manapság egyre több ismeretre teszünk szert a rosszindulatú daganatok ge­netikai hátterét, sajátosságait illetően. Az utóbbi néhány évtizedben beveze­tésre került célzott szekvenálási módszerek bizonyos tumortípusok esetében bőséges információt szolgáltattak a daganat kialakulásához vezető genetikai eltérésekről, illetve azokról a genetikai faktorokról, melyek meghatározzák a daganat viselkedését és progresszióját. Az újgenerációs szekvenálás alkalmas lehet a genomikai célpontok azonosításában, ennélfogva előrehaladott szolid tumorok esetében potenciálisan szerepet játszhat a terápia megtervezésében.

A tüdőrák a legnagyobb halálozású tumortípus szerte a világon, melynek kedvezőtlen halálozási adataiért jórészt az tehető felelőssé, hogy késői stádiumban kerül sor a diagnózis felállítására, amikor a rendelkezésre álló kezelési módszerek már rosszabb terápiás eredményeket ígérnek. A korai felismerés és kezelés jelentőségét az is hangsúlyozza, hogy a tüdő rosszin­dulatú daganatainak incidenciája továbbra is emelkedő tendenciát mutat.

A primer mitochondrialis betegségek talán a leggyakoribb metabolikus kórképek. A klinikailag igazolt primer mitochondrialis betegségek mini­mális prevalenciája földrajzi régiótól függően 1:4300 és 1:8000 közötti értékre tehető. A betegség gyakorisága vélhetően jóval több, és a fejlődő diagnosztika miatt várhatóan a felismert esetek száma nőni fog. A primer mitochondrialis betegeknél multiszisztémás és sokszor nehezen értelmez­hető tüneteik miatt sok esetben hosszú diagnosztikus út végén születik meg a kórisme. A betegség felismeréséhez elengedhetetlen a holisztikus szemlélet.

A BRAF V600E mutáns fehérje működésének specifikus gátlása a metasztatikus kután melanómák terápiájában jelentős át­törést jelentett. Ugyanakkor a célzott kezelések sikerét jelen­tősen beárnyékolja az inhibitorokkal szemben rövid idő alatt kialakuló rezisztencia. A szerzett rezisztenciával összefüggő molekuláris mechanizmusok megismerése a kezelés haté­konyságának növelése szempontjából alapvető jelentőséggel bír. Vizsgálataink célja a mutáns BRAF-fehérje-inhibitor (vemurafenibanalóg: PLX4720) kezelést követően kialakuló rezisztencia hátterében álló molekuláris eltérések felderítése volt BRAF V600E mutáns melanóma-sejtvonal rendszereken. Négy inhibitorrezisztens, primer és metasztatikus melanómá­ból származó sejtvonalat hoztunk létre. Vizsgáltuk a BRAF-in­hibitor- (BRAFi) „megvonás” sejtosztódásra gyakorolt ha­tását. Genetikai eltérések meghatározására arrayCGH-et, génexpressziós változások követésére Affymetrix Human Gene 1.0 microarray-t használtunk. A fehérjeexpressziós mintázatot Proteome Profiler Human XL Oncology Array-vel határoztuk meg. Megállapítottuk, hogy az inhibitor megvonása csökkenti a sejtproliferációt a rezisztens sejtvonalakban. Eredményeink szerint a rezisztencia kialakulását követően megnő a sejtek invazivitása. Genomikai és proteomikai mód­szerekkel a szerzett rezisztenciával összefüggő új molekuláris változásokat írtunk le.

Az onkoterápiában a közelmúltban bevezetett immunellenőrzőpont-gátlás gyökeresen változtatta meg egyes rosszindulatú daganatokban szenve­dő betegek életét. Számottevő pozitívuma ellenére azonban ez a terápiás mód egyes betegeknél igen súlyos immunológiai mellékhatásokat eredmé­nyez. Egyik ilyen nemkívánatos következmény a hiperprogresszív beteg­ség, amikor a tumor a kezelést követően felgyorsult növekedésnek indul, melyhez immunológiai jelenségeken túl a betegség valódi progressziója is hozzájárul. Kiemelten fontos lenne, hogy azonosíthatóak lehessenek azok a páciensek, akik a terápiából várhatóan ténylegesen profitálhatnak majd.