Sikerült felfedni azt az útvonalat, amely lehetővé teszi a BRCA2-mutáns tumorok számára a DNS-javítás helyreállítását.

A bőrmelanóma genetikai progressziója kevéssé ismert, mivel nem állnak rendelkezésre viszcerális áttéteken alapuló nagy genetikai elemzések adatai. Ennek a hiánynak a pótlására építettünk fel egy autopsziás metasztázis-biobankot, amelyen genomikai vizsgálatainkat folytattuk. Az áttéti daganatokban fokozódott a genetikai instabilitás, ennek okai a HR (homológ rekombinációs) gének hibái voltak. A korábban feltételezett genetikai eltérések mellett feltűnő volt a HGF/MET rendszer együttes kópiaszám-emelkedése. Új megfigyelésünk volt a tüdőáttétekben a nagyszámú, döntően IFN- (interferon) regulált, immunsejt-specifikus gén amplifikációja. Az I-es típusú IFN szerepének tisztázására rezisztens sejtvonalat hoztunk létre, melynek segítségével meghatároztunk egy in vitro stabil 13 génes expressziós mintázatot, melyből 4 gén in vivo is stabilnak bizonyult kísérleti rendszerben. A mintázatot nemzetközi adatbázisokban validáltuk és kimutattuk, hogy egyes elemei szerepet játszhatnak az immunterápiás érzékenységben. A metasztázis-biobank korábban IFN-kezelt eseteinek felhasználásával kimutattuk, hogy a betegek citokinkezelése megváltoztatja a progrediáló daganat genetikai sajátosságait, ami az agyi áttétekben a legkifejezettebb. Az IFN-rezisztencia-génmintázatunk elemeinek genetikai eltérései a korábban IFN-kezelésben nem részesült betegekben is megjelentek, ami arra utal, hogy nemcsak a terápiásan alkalmazott IFN-kezelés, hanem a daganatellenes immunválasz során felszabaduló endogén IFN is okozhat ilyen eltéréseket.

Az előrehaladott petefészekrák kezelési standardja jelenleg a carboplatin + paclitaxel kombinációhoz hozzáadott antiangiogén hatóanyag, a bevacizumab, melyet a kemoterápia után „fenn­tartó” kezelésként is folytatunk. PARP-gátló monoterápia fenntartó kezelés alkalmazható high-grade epithelialis ovarium carcinomában, amennyiben a beteg reagált megelőző platina alapú kemoterápiára.*

A szisztémás gyógyszeres kezelésnek mind a korai, mind az áttétes stádiumú emlődaganatok ellátásában jelentős szerepe van. Ma már a kezelés mindig egyénre szabottan történik, a terápia előnyeinek és kockázatainak mérlegelése mellett a beteg preferenciája is egyre fontosabb szempont. 

A fázis II QUADRA vizsgálatban a niraparib hatóanyagú készítmény (Zejula) biztató eredményeket mutatott petefészekrákos betegekben történő alkalmazás során.

Az emberi genomot a mindennapokban számos DNS-károsító hatás éri. A károsító ágensek a DNS-t sokféleképpen tudják módosítani. A DNS-repair mechanizmusok feladata ezeknek a lézióknak a kijavítása és a humán ge­nom épségének megőrzése. Akár örökletes, akár környezeti tényezők okoz­ta meghibásodásuk számos betegséghez vezethet.

A petefészekrákos betegek kezelésében komoly haladás történt, azonban az esetek jelentős részében a folyamat kiújul és ezért újabb kezelések kutatása időszerű feladat. Az olaparib az első engedélyezett PARP inhibitor Európában és az Egyesült Államokban, az eredmények bizonyították klinikai hatékonyságát a recidiváló platina érzékeny petefészekrákok fenntartó kezelésében az elsődleges és a másodlagos kiújulás miatti ismételt kezelések időpontjának későbbre tolódásában. A vizsgálatok eredményei szerint a PARP inhibitorok alkalmazása a legjobb eredményeket a BRCA mutációt mutató recidiváló petefészekrákos esetekben érhető el.

A szerzők az epiteliális petefészekrák új kezelési eljárását foglalják össze. Áttekintik a rosszindulatú petefészek-daganat kezelésének problematikáját, leírják az új hatásmechanizmusú PARP inhibitorokra vonatkozó tumorbiológiai ismereteket, diagnosztikai eszközöket.

Bár az epithelialis petefészekrákok 70-80%-a reagál a kemoterápiára, a betegek csak kevesebb mint 30%-át lehet meggyógyítani citoreduktív műtét és a jelenleg elérhető legjobb gyógyszerek kombinációjával. Az elmúlt három évtizedben jelentősen javult a petefészekrákos betegek túlélése, ám a túlélési görbe ellaposodó része érdemben nem változott. Önmagukban az aktív szerek ötféle tapasztalati kombinációja közül egy sem bizonyult hatásosabbnak a betegségmentes vagy a teljes túlélés meghosszabbításában, mint a carboplatin + paclitaxel párosítás. Ebben a helyzetben sok kutató gondolja úgy, hogy a végpontok javításának leghatásosabb módja a kezelés testre szabása. Ennek módja a petefészekrákban előforduló abnormalitások megcélzása lenne, ezzel elkerülve a beteg egész szervezetében nagymértékű toxicitást okozó gyógyszerek adását.

Az eddigi legjobb példa a petefészekrák személyre szabott kezelésére a BRCA1 vagy BRCA2 csíravonalbeli inaktiváló mutációját hordozó betegek poli- (adenozin-difoszfát-ribóz) polimeráz (PARP) gátlókra adott meglepő válasza. A mutáció hordozása esetén a rákos sejtté való átalakulás során a BRCA1 vagy BRCA2 második funkcionális allélja elvész, így a sejt nem lesz képes a DNS kettős szálának töréseit homológ rekombinációval (HR, homologous recombination) javítani. Ennek következtében a tumorsejtek szelektíven érzékenyek lesznek a más DNS-javító utakat – köztük a báziskivágásos javítást, ami egy PARP-ot igénylő folyamat – gátló szerekre. A PARP-gátlókkal csíravonalbeli BRCA1- és BRCA2-mutációt hordozó nők körében végzett I. és II. fázisú vizsgálatok adatai meglehetősen biztatóak: önmagukban adva 40%-os objektív válaszarányt produkálnak petefészek- és emlőrákban, elfogadható toxicitás mellett.