BRCA2-mutáns tumorok rezisztenciája

A Science folyóiratban október 30-án jelent meg a svájci székhelyű Istituto di Ricerca in Biomedicina kutatóinak tanulmánya, amelyben új mechanizmust azonosítottak a BRCA2-hiányos tumorok terápiarezisztenciájának kialakulásában. A daganatos megbetegedések kezelésének egyik legnagyobb kihívása a kemoterápia-rezisztencia kialakulása, amelynek során a kezdetben jól reagáló tumorok idővel ellenállóvá válnak a kemoterápiás szerek hatásával szemben, ami jelentősen korlátozza a további terápiás lehetőségeket. Az Erasmus MC Rákkutató Intézet Molekuláris Genetikai Tanszékének kutatócsoportja Arnab Ray Chaudhuri vezetésével egy olyan, eddig ismeretlen mechanizmusra bukkant, amelynek révén a BRCA2-hiányos tumorok képesek kifejleszteni ezt az ellenállóképességet. A vizsgálatok során kiderült, hogy a BRCA2 és a FIGNL1 fehérjék korábban feltételezett szerepüktől eltérő funkciókat töltenek be a sejten belüli DNS-javítási folyamatokban.

A BRCA2 fehérje kulcsszerepet játszik a DNS kettős szálú töréseinek javításában, amelyet a homológ rekombináció (HR) nevű mechanizmus biztosít. Amennyiben a BRCA2 gén mutációt szenved, ez a javító mechanizmus nem működik megfelelően, így a DNS-károsodás nem kerül kijavításra, ami jelentősen növeli az emlő-, petefészek- és prosztatarák kialakulásának kockázatát. Az ilyen BRCA2-mutált tumorok kezelésére célzott kemoterápiás szerek, például PARP-gátlók alkalmazása terjedt el. Ezek a szerek egy alternatív DNS-javító útvonalat, az egyszálú javítást blokkolják. Mivel a BRCA2-hiányos sejtek nem képesek HR útján javítani a DNS-t, az alternatív útvonal blokkolása sejtpusztuláshoz vezet.

Ennek ellenére a BRCA2-mutált tumorok idővel képesek kijátszani ezt a terápiás stratégiát. Több hónap vagy év elteltével a daganatok gyakran elveszítik érzékenységüket a kemoterápiával szemben. Korábbi kutatások kimutatták, hogy bizonyos esetekben a BRCA2-hiányos sejtek képesek helyreállítani a HR mechanizmust, ezáltal újra képessé válnak a DNS javítására és a túlélésre. Ennek pontos mechanizmusa azonban mindeddig ismeretlen volt.

A Ray Chaudhuri vezette kutatócsoport meglepő felfedezést tett: a FIGNL1 fehérje eltávolítása BRCA2-hiányos sejtekből lehetővé teszi a HR mechanizmus helyreállítását. A kutatók elmondása szerint az eredmény teljesen váratlan volt, és hosszú időbe telt, mire megértették és elfogadták a jelenség mögött álló biológiai folyamatokat. A projekt végül multidiszciplináris és nemzetközi együttműködéssé alakult, amelyben többek között Prof. Petr Cejka (IRB, Bellinzona, Svájc), Dr. Shyam Sharan (NIH, USA) és Prof. Krishna Mohan Poluri (IIT Roorkee, India) laboratóriumai is részt vettek.

A további vizsgálatok feltárták, hogy a FIGNL1 aktívan eltávolítja a RAD51 fehérjét a károsodott DNS-ről. Mivel a HR mechanizmus működéséhez RAD51 jelenléte elengedhetetlen, a FIGNL1 gátlása lehetővé teszi, hogy a RAD51 a DNS-en maradjon, és így a sejt képes legyen HR útján javítani a DNS-t még BRCA2 hiányában is.

Ez az eredmény új megvilágításba helyezi a BRCA2 szerepét a HR folyamatban. Ray Chaudhuri szerint közel 25 éven át úgy vélték, hogy a BRCA2 a legfontosabb tényező a RAD51 DNS-re történő felhelyezésében, azonban a jelenlegi eredmények alapján ez a kép árnyaltabb. Egészséges sejtekben a BRCA2 és a FIGNL1 együttesen szabályozzák a RAD51 mennyiségét: míg a BRCA2 elősegíti a RAD51 kötődését, addig a FIGNL1 annak eltávolításáért felel. Ez a dinamikus egyensúly biztosítja a DNS-károsodás hatékony javítását.

Amennyiben a BRCA2 és a FIGNL1 szabályozása hiányzik, a HR mechanizmus működéséhez a RAD51 egy másik fehérjekomplex, az MMS22L-TONSL segítségére szorul. A kutatócsoport kimutatta, hogy ez a komplex tartalék mechanizmusként működik, és a BRCA2, illetve FIGNL1 hiányában átveszi azok szerepét, biztosítva a megfelelő mennyiségű RAD51 jelenlétét a DNS-ben.

Ez az utóbbi felfedezés jelentős terápiás következményekkel jár a BRCA2-mutált tumorok kezelésében, mivel bebizonyosodott, hogy azok a daganatok, amelyek kemoterápiás rezisztenciát alakítanak ki, az MMS22L-TONSL útvonalat használják a túléléshez. Ray Chaudhuri szerint ennek a komplexnek a célzott gátlása a teljes mechanizmus összeomlásához vezethet, ami újra érzékennyé teheti a daganatsejteket a kemoterápiás kezeléssel szemben. Ez az eredmény új lehetőségeket nyit meg a célzott terápiák fejlesztésében, különösen azok számára, akik BRCA2-mutált kemorezisztens daganattal küzdenek.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

BRCA2 research reveals a novel mechanism behind chemoresistance

FIGNL1 inhibits homologous recombination in BRCA2 deficient cells by dissociating RAD51 filaments

Irodalmi hivatkozás:

Raviprasad Kuthethur et al, FIGNL1 inhibits homologous recombination in BRCA2 deficient cells by dissociating RAD51 filaments, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt1210. www.science.org/doi/10.1126/science.adt1210