Tumor-mikrokörnyezet megváltoztatása hasnyálmirigyrák kezelésében

A Cancer Cell folyóiratban július 24-én jelent meg a Sanford-Burnham Prebys kutatóinak tanulmánya, amelyben azt figyelték meg, hogy a makropinocitózis blokkolása átalakítja a tumorok mikrokörnyezetét, így az immunsejtek könnyebben hozzáférhetnek - ez pedig hatékonyabbá tette az immunterápiát és a kemoterápiát hasnyálmirigyrákos állati modellszervezetek kezelése során.

A rákos sejtek és a daganatok nem vákuumban léteznek, hanem az immunsejtek, a kötőszövetek, az erek, valamint egyéb támogató funkciókat biztosító fehérjék és szénhidrátok tengerében fejlődnek és változtatják meg mikrokörnyezetüket - többek között azzal, hogy megszerzik a kontrollálatlan növekedésükhöz szükséges extra erőforrásokat. A hasnyálmirigy duktális adenokarcinóma (PDAC) sejtjei például átalakítják sejtfelszínüket, hogy további tápanyagokat szerezzenek a sejtek közötti extracelluláris mátrixból. Ez a sejtek által végzett tápanyagfelvétel (makropinocitózis) önmagában is hatással van a daganat körüli területre, mivel merevebbé teszi a kötőszövetet, és megakadályozza, hogy az immunsejtek eljussanak a daganathoz.

A most közölt cikkben a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a makropinocitózis blokkolása átalakítja a tumor mikrokörnyezetét (így az kevésbé rostos lesz), és az immunsejtek könnyebben hozzáférhetnek a daganathoz. A kutatók először a tumor mikrokörnyezetében található fibroblasztokat vizsgálták meg, amelyek általában kötőszövetet képeznek és a makropinocitózis folyamata során a környező extracelluláris mátrix számos komponensét termelik. Tumor jelenlétében néhány közeli fibroblaszt rákkal asszociálható fibroblasztokká (CAF; cancer-associated fibroblasts) alakul, amelyek elősegítik a tumorok növekedését.

“Ezek a CAF-ek a tumort körülvevő sejtek közé tartoznak, és metabolitok és növekedési szignálok biztosításával, valamint más módon is segítik a tumor növekedését” – nyilatkozta Yijuan Zhang, a tanulmány első szerzője. A kutatás során azt is sikerült megállapítani, hogy a makropinocitózis blokkolása súlyosbította az olyan CAF-ekre nehezedő metabolikus stresszt, amelyekből hiányzik a glutamin aminosav. Mivel a PDAC sokkal inkább függ a glutamintól, mint más ráktípusok, a hasnyálmirigyrák tumorok mikrokörnyezetének CAF-jei rendszeresen glutaminhiányban szenvednek. Miután megakadályozták, hogy a hasnyálmirigy CAF-ek ugyanazt a stratégiát alkalmazzák, mint a PDAC tumorok, a tudósok egy másik CAF altípusra való átalakulást figyeltek meg, amelyet a gyulladást elősegítő gének expressziója jellemez.

“A legtöbb hasnyálmirigy CAF miofibroblaszt, ezek pedig elősegítik a tumor mikrokörnyezetének merevedését és sűrűsödését, valamint megnehezíti az immunsejtek és a gyógyszerek eljutását a tumorhoz” – fejtette ki Cosimo Commisso, a cikk társszerzője.

“Kísérleteink eredményeként egy olyan CAF altípus alakult ki, amelyben kevesebb miofibroblaszt és több gyulladásos CAF volt jelen, és kíváncsiak voltunk, hogy ez a változás hogyan befolyásolja a tumor mikrokörnyezetét. Megállapítottuk, hogy a CAF-okban a makropinocitózis megakadályozása jelentős változásokat eredményezett a tumor környezetében. Kevesebb kollagén-lerakódást tapasztaltunk, ami a tumor mikrokörnyezetét merevvé vagy fibrotikussá teszi, ezért több CD4+ és CD8+ T sejt tudott behatolni a tumorba, és érrendszeri tágulás is történt, ami azt jelenti, hogy a vérerek kiszélesedtek, ami elősegítheti a gyógyszerek tumorba jutását” - összegzett Zhang.

A kutatók ezután meg akarták vizsgálni, hogy ezek a mikrokörnyezeti változások hogyan befolyásolhatják a PDAC-ban és más, makropinocitózisra támaszkodó rákokban szenvedő betegeket. Kipróbálták a makropinocitózist gátló kezelés, az immunterápia és a kemoterápia kombinációjának hatását.

“Az infiltrálódó T-sejtek gazdagok PD-1 sejtfelszíni fehérjében, amely csökkenti az immunválaszt, ezért kombináltuk az EIPA nevű makropinocitózis-gátlót egy anti-PD-1 antitesttel. Megállapítottuk, hogy ez jelentősen gátolta a tumor áttétképződését és meghosszabbította az egerek túlélését. Hasonló eredményeket kaptunk, amikor az EIPA-t kemoterápiás gemcitabin kezelés előtti előkezelésként alkalmaztuk. A PDAC-ban szenvedő egerekben a kezelés szinergikusan gátolta a tumor növekedését, és csökkentette a mikrometasztázisok terjedését a tüdőben.”

A tudósok továbbra is kutatják, hogyan lehet megakadályozni, hogy a tumorok energiát vonjanak el, és átalakítsák a tumor mikrokörnyezetét olyanná, amely hatékonyabbá teszi az onkológiai kezeléseket.

“Úgy véljük, hogy ez egy nagyon ígéretes stratégia a rákos betegek kombinált terápiáinak fejlesztése szempontjából.” - összegzett Commisso. “Különösen igaz ez a hasnyálmirigyrák esetében, amely a rákos halálozások harmadik vezető oka, annak ellenére, hogy az összes rákos esetnek mindössze 3 százalékát teszi ki.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Blocked fuel source transforms pancreatic tumor environment for enhanced treatment

Macropinocytosis maintains CAF subtype identity under metabolic stress in pancreatic cancer

Irodalmi hivatkozás:

Macropinocytosis maintains CAF subtype identity under metabolic stress in pancreatic cancer, Cancer Cell (2025). DOI: 10.1016/j.ccell.2025.06.021. www.cell.com/cancer-cell/fullt … 1535-6108(25)00271-5