Mesterséges fehérjék a rákos sejtek “megcímkézéséhez“

A Science folyóiratban július 24-én jelent meg a University of Washington (Seattle) kutatóinak tanulmánya, amelyben olyan mesterségesen létrehozott fehérjéket ismertetnek, amelyek képesek beteg vagy rákos sejtekhez kötődve jelezni az immunrendszer számára, hogy ezeket a sejteket meg kellene támadniuk. Ezek a mesterséges intelligencia eszközzel létrehozott új típusú “designer” fehérjék szelektíven céloznak meg olyan peptidszegmenseket, amelyek a beteg, rákos sejtek meghatározott markereihez kötődnek, és egyfajta molekuláris zászlóként jelzik az immunsejteknek, hogy támadják meg és pusztítsák el a szervezet számára veszélyt jelentő sejteket.

A fehérvérsejtek közül a T-sejtek képezik immunrendszerünk első védvonalát, folyamatosan figyelve a fertőzések, betegségek jeleit. Ezt úgy teszik, hogy a sejtfelszínen lévő pMHCI-komplexek jelenlétét fürkészik. Ha ezen peptidek bármelyike rendellenességet vagy betegséget jelez, a T-sejt receptor (TCR) felismeri azt, és az immunrendszert válaszlépésre készteti. Mivel a pMHC-komplexek segítenek a betegséget leküzdő “harcosoknak” megkülönböztetni a fertőzött, beteg sejteket az egészségesektől, a specifikus célzás képességének javítása forradalmasíthatja a precíziós terápiás megközelítéseket. A betegségspecifikus peptidek felismeréséhez szükséges természetes TCR-ek felfedezése azonban a költség- és időbeli korlátok miatt meglehetősen nagy kihívást jelent. Bonyolítja a helyzetet az is, hogy az emberi populáció genetikai sokfélesége miatt valószínűleg egy legalább több százezres TCR-repertoárra lenne szükség ahhoz, hogy a betegek széles körű lefedettségét biztosítani lehessen, illetve, hogy meg lehessen előzni a terápiás beavatkozások során toxicitást okozó nem szándékos kölcsönhatásokat.

A mostani cikkben bemutatott új megközelítés ezeket a problémákat úgy kerülte meg, hogy olyan kis, stabil fehérje kötőanyagokat fejlesztett ki, amelyek a TCR-ek funkcionális helyettesítőiként szolgáltak. Az Institute for Protein Design kutatói ebből a célból olyan AI-eszközöket hoztak létre, amelyek képesek voltak olyan fehérjék tervezésére, amelyek sikeresen kötődtek olyan komplex peptidrészekhez, amelyek betegséget vagy rendellenességet jeleztek. A kutatók sikeresen azonosítottak 11 specifikus kötőanyagot a pMHC célpontok számára, beleértve a daganathoz, a HIV-hez és a rákos sejtek által termelt mutáns fehérjékhez kapcsolódó célpontokat.

A mesterséges intelligencia felhasználásával tervezett kötőanyagokat kiméra antigénreceptorokba (CAR) építették be. Az eredmények szerint a kezdeti 11-ből végül 8 nyolc váltott ki hatékony T-sejt-aktivációt, és csak kettő generált olyan immunválaszt, amely elég erős volt a célsejtek elpusztításához.

A kutatók megjegyezték, hogy a mesterséges fehérjék megtervezésére és létrehozására irányuló eljárásuk könnyen alkalmazható a pMHCI célpontok széles skálájára, lehetővé téve a specifikus, kísérletileg validált kötőanyagok akár pár héten belüli előállítását. Ez a technológia jelentős előrelépés lehet a különböző ráktípusok és a vírusfertőzések elleni hatékony, személyre szabott kezelések kifejlesztéséhez, valamint a mellékhatások csökkentéséhez.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

AI-designed T cell receptor substitutes can accelerate precision cancer immunotherapy

Design of high-specificity binders for peptide–MHC-I complexes

Irodalmi hivatkozás:

Bingxu Liu et al, Design of high-specificity binders for peptide–MHC-I complexes, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adv0185