Kemoterápia-rezisztencia letörése tüdőrákban

A Molecular Therapy Oncology folyóiratban december 18-án jelent meg a ChristianaCare Gene Editing Institute kutatóinak tanulmánya, amelyben azt sikerült bizonyítani, hogy az NRF2 gén kiiktatása (CRISPR-technológia segítségével) visszafordíthatja a kemoterápiás rezisztenciát tüdőrákban. Az eljárás helyreállítja a gyógyszerérzékenységet és lassítja a tumor növekedését.

A mostani áttörés több mint egy évtizedes kutatásra épül, melynek során az intézet az NRF2 gén szerepét vizsgálta, mivel ez a gén a terápiarezisztencia kialakulásának egyik ismert okozója. Az eredmények következetesen igazolódtak humán tüdőrák sejtvonalakon végzett in vitro vizsgálatokban, valamint állatkísérletes in vivo modellekben is. A kutatók szerint minden vizsgálati szakaszban meggyőző bizonyítékok születtek, amelyek szilárd alapot adnak a klinikai vizsgálatok megkezdéséhez.

A tanulmány a laphámsejtes tüdőkarcinómára fókuszált, amely az egyik leggyakoribb és legagresszívebb nem kissejtes tüdőrák, és az összes tüdőrákos eset 20–30 százalékát teszi ki. Az American Cancer Society becslése szerint 2025-ben több mint 190 ezer új tüdőrákos esetet diagnosztizálnak az Egyesült Államokban. Bár a kutatás erre a daganattípusra összpontosított, az eredmények szélesebb körben is értelmezhetők, mivel az NRF2 túlzott aktivitása más szolid tumorokban – például máj-, nyelőcső- és fej-nyaki daganatokban – is hozzájárul a kemoterápiás rezisztencia kialakulásához. A CRISPR-alapú eljárás így számos kezelésre rezisztens tumor újraérzékenyítését teheti lehetővé.

A kutatók egy daganatspecifikus mutációt, az R34G-t vizsgálták az NRF2 génben, amely a sejtek stresszválaszának fő szabályozójaként működik, és amikor túlaktiválódik, az NRF2 segíti a daganatsejteket a kemoterápia túlélésében. A CRISPR/Cas9 technológia alkalmazásával a kutatócsoport kiiktatta az NRF2-t a mutációt hordozó sejtekből, aminek hatására helyreállt az érzékenység a karboplatin és a paklitaxel kezelésre. Állatmodellekben a CRISPR-rel kezelt tumorok lassabban növekedtek, és jobban reagáltak a terápiára.

Az egyik legígéretesebb megfigyelés az volt, hogy már az NRF2 gén kiiktatása a daganatsejtek 20–40 százalékában elegendőnek bizonyult a kemoterápiás válasz javításához és a tumor zsugorodásához. Ez klinikai szempontból különösen fontos, hiszen a gyakorlatban nem minden daganatsejt szerkeszthető. A kutatók a terápiát egér modellszervezetekbe lipid nanorészecskékkel (azaz nem hordozó vírussal) juttatták be, ami magas hatékonysággal és alacsony kockázattal járt az off-target hatások tekintetében. A genetikai szekvenálás megerősítette, hogy a módosítások rendkívül specifikusak voltak az NRF2 mutációra, és minimális nemkívánt változást okoztak a genom más részein.

A kutatók szerint a CRISPR-terápia ereje a precizitásában rejlik, amely olyan, mint egy nyíl, amely kizárólag a célpontot találja el. Ez a fajta pontosság, a mellékhatások alacsony kockázatával együtt, valódi reményt adhat a jövőben azoknak a betegeknek, akik számára a kezelés elérhetővé válik. Az eredmények új szemléletet hoznak a rezisztens daganatok kezelésében: nem új gyógyszerek kifejlesztésére van szükség, hanem a meglévők hatékonyságának visszaállítására génszerkesztés segítségével.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Innovative CRISPR strategy resensitizes lung cancer to treatment

Functional characterization of tumor-specific CRISPR-directed gene editing as a combinatorial therapy for the treatment of solid tumors

Irodalmi hivatkozás:

Banas, K. H., et al. (2025). Functional Characterization of Tumor-Specific CRISPR-Directed Gene Editing as a Combinatorial Therapy for the Treatment of Solid Tumors. Molecular Therapy Oncology. doi:10.1016/j.omton.2025.201079. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2950329925001481?via%3Dihub