Láthatáron egy újabb PARP inhibitor petefészekrákra
A fázis II QUADRA vizsgálatban a niraparib hatóanyagú készítmény (Zejula) biztató eredményeket mutatott petefészekrákos betegekben történő alkalmazás során.
A GlaxoSmithKline június 24-én hozta nyilvánosságra, hogy a nemrég felvásárolt, onkológiai készítményekre specializálódott Tesaro kiegészítő engedélykérelmét befogadta az FDA, és az elsőbbségi engedélyezési eljárás (priority review) céldátuma október 24-e. A kérelem a Zejula (niraparib) javallatainak kiterjesztésére vonatkozik előrehaladott petefészek-, petevezeték- vagy peritoneális rákban szenvedő olyan betegekre, akik korábban már legalább három vagy több kemoterápiás kezelésben részesültek, és akiknél a daganatos betegség vagy BRCA mutációt hordoz vagy HRD hiányt mutat (HRD, homologous recombination deficiency, homológ rekombináció hiánya), és progressziót mutat legalább hat hónappal az előző platinaalapú kemoterápiás kezelést követően. A niraparib hatóanyag új indikációkban történő felhasználásának alapját a fázis II QUADRA vizsgálat szolgáltatta, melynek eredményei a Lancet Oncology folyóiratban jelentek meg, de a hatóanyagot a Tesaro jelenleg három folyamatban lévő pivotális klinikai vizsgálatban is értékeli különböző indikációkra önmagában vagy kombinációban történő alkalmazásra. A fejlesztési program részét képezi a PRIMA vizsgálat (első vonalbeli kezelés petefészekrák javallatra), a BRAVO vizsgálat (csíravonalbeli BRCA-mutáns áttétes emlőrák indikációban), valamint több kombinált alkalmazást értékelő vizsgálat is, mint például a TOPACIO (pembrolizumabbal tripla-negatív emlőrákban és előrehaladott, platinarezisztens petefészekrákban) és az ENGOT-OV24/AVANOVA (bevacizumabbal rekurrens, platinaszenzitív petefészekrákban). Prosztatarák javallatra a niraparibbal kapcsolatos fejlesztéseket, valamint a készítmény piaci bevezetését és értékesítését Japán kivételével világszerte a Janssen Biotech végzi.
A hatóanyagról (niraparib)
A Zejula hatóanyaga, a niraparib (ATC kód: L01XX54) egy orálisan szedhető, naponta egyszer alkalmazott szer, a DNS-javításban szerepet játszó poli-(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) enzimek, a PARP-1 és a PARP-2 inhibitora. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a niraparib által kiváltott citotoxicitás a PARP enzimatikus aktivitásának gátlásával és PARP-DNS komplexek fokozott képződésével járhat, ami a DNS károsodásához, apoptózishoz és sejthalálhoz vezet. A niraparib által kiváltott citotoxicitás fokozódását figyelték meg daganatos sejtvonalakban az emlőrák (BRCA) 1 és 2 tumorszuppresszor gének hiányával vagy anélkül. Egerekben tenyésztett, orthotopicus high-grade serosus ovarium carcinomás betegekből származó xenograft tumorokban (PDX) a niraparib csökkentette a daganat növekedését a BRCA 1 és 2 mutánsban, BRCA vad típusban, de homológ rekombinációs (HR) hiányos, és BRCA vad típusú, kimutatható HR-hiány nélküli daganatokban.
A BRCA1‐ és a BRCA2‐deficiens daganatok bizonyítottan érzékenyek a PARP inhibitorokkal szemben. Ennek oka, hogy a monoterápiaként alkalmazott PARP inhibitorok a szintetikus letalitás mechanizmus révén a homológ rekombinációs DNS hibajavító útvonal defektusával bíró BRCA‐mutánstumorsejtek célzott halálát okozzák. Ennek hátterében tehát egyrészt a BRCA mutációk következtében a homológ rekombinációs hibajavítás megszűnése, másrészt a PARP inhibíció révén a bázis excíziós hibajavítás hatásfokának csökkenése állhat. A PARP‐gátlás során a keletkezett egyszálú DNS‐törések (SSB, ’single‐strand break’) kijavítása – amely a bázis excíziós hibajavító útvonal feladata – elmarad. Ennek következtében a DNS‐szál duplikációját követően a sejtciklus S‐fázisában a replikációs villa összeomlása miatt az egyszálú törésből kétszálú törés keletkezik (DSB, ’double‐strand break’). Az S‐fázis során keletkezett duplaszálú törések normál körülmények között a homológ rekombinációs hibajavító útvonal által kerülnek javításra, és a sejt életképes marad. Ezzel ellentétben, ha a homológ rekombinációs útvonal zavart, például a BRCA‐deficiens sejtekben, a duplaszálú törések nem kerülnek javításra, ez pedig a sejt halálához vezet. A PARP inhibíció elvi megfontolások alapján nem okozhatja a mutációk felhalmozódását az agydaganatokban a következő okoból:
1.) Ha a PARP1 gátolt, de a HR hibajavító mechanizmus működőképes, akkor a HR útvonal révén a keletkezett egyszálú DNS‐törés javításra kerül és nem alakul ki új mutációt.
2.) Ha a PARP‐gátlás mellett a HR‐útvonal sem működőképes, akkor a szintetikus letalitás révén a tumorsejt elpusztul.
A QUADRA vizsgálatról
A QUADRA egy nagy elemszámú, nyílt elrendezésű, egykarú fázis II vizsgálat, melyben a niraparib alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték olyan felnőtt betegekben, akik előrehaladott petefészek-, petevezeték- vagy peritoneális rákban szenvedtek, és korábban már legalább három vagy több kemoterápiás kezelésben részesültek. A betegek 300 mg niraparibot kaptak naponta egyszer, a betegség progressziójáig. Az elsődleges végpont a vizsgálók által megerősített választ mutató, platinaszenzitív HRD-hiányos és BRCA mutációt hordozó vagy nem hordozó daganatokban szenvedő betegek aránya volt a teljes betegpopulációban. További végpontokként pedig az egyes alcsoportok (platinaszenzitivitás, BRCA mutációs és HRD státusz) által mutatott válaszarányokat értékelték. A vizsgálat során a leggyakoribb (azaz a betegek több mint 10%-ánál előforduló) nemkívánatos reakciók az alábbiak voltak: thrombocitopénia, anémia, neutropénia, leukopénia, palpitációk, émelygés, székrekedés, hányás, hasi fájdalom, sztomatitisz/mukozitisz, hasmenés, diszpepszia, szájszárazság, kimerültség, étvágytalanság, húgyúti fertőzés, mialgia, hátfájás, fejfájás, szédülés, álmatlanság, szorongás, köhögés, kiütések és magas vérnyomás. A leggyakoribb laborérték-eltérések között a csökkent hemoglobinszint, vérlemezkeszám fehérvérsejtszám, neutrofilszám, valamint AST és ALT emelkedés szerepelt.
A petefészekrákról
Az Egyesült Államokban 22 ezer, az Európai Unió tagállamaiban összesen több mint 65 ezer, Magyarországon pedig körülbelül ezer beteget diagnosztizálnak petefészekrákkal (Magyarországon összesen 5 ezer környékére tehető a nőgyógyászati daganatok incidenciája). A petefészekrák az ötödik leggyakoribb daganatos eredetű halálok a nők körében. A platinaalapú kemoterápiára adott magas válaszarány ellenére is a betegek 85%-ánál tapasztalható két éven belüli rekurrencia.
A petefészekrák döntően az 50 év feletti nők betegsége: gyakorisága az életkor előre haladtával fokozatosan nő. Ritka esetekben ugyanakkor fiatal felnőtteknél, sőt egyes válfajai a pubertás kor előtt is előfordulhatnak. A tumornak belső és külső kockázati tényezői egyaránt vannak, a legmeghatározóbb kockázati tényező az életkor. A veszélyeztető tényezőkről keveset tudni, ezek között említik például az azbeszt jelenlétét. Az öröklődés szerepe, a hibás gének az esetek 5-10 százalékában mutathatók ki. Noha nőgyógyászati daganatról van szó, a hibás gén egyaránt származhat az apától és az anyától is, ezért fontos, hogy az összes családi kórelőzmény feltérképezése. Figyelmeztető jel, ha a családban előfordult petefészek-, emlő-, vastagbél- vagy méhtestrák 40 évesnél fiatalabb korban – ilyen esetekben 25 éves kor felett panaszmentes állapotban is indokolt a rendszeres szűrővizsgálat.
A belső kockázati tényezők között tartják számon a szervezet hormonháztartásának nem megfelelő működését is. A petefészkeket érintő minden mikrotrauma növeli a kockázatot, ezért nagyobb a kockázat például azoknál a nőknél, akik az átlagosnál rendszeresen hosszabb ideig menstruálnak, a szakirodalom egy része közvetett tényezőként az elhízást is megemlíti a hajlamosító tényezők sorában, a szülés ugyanakkor védőfaktor.
A betegség korai stádiumában teljesen tünetmentes. Klinikai tünet lehet a -testsúlygyarapodás nélküli – hasfeszülés, széklet- és vizeletürítési panaszok, alhasi és deréktáji fájdalmak, ritkábban méhvérzés, ám ezek a tünetek – amennyiben a tumor váltja ki azokat – már az előrehaladottabb stádiumot jelzik. Petefészekrák ellen nincs bevett szűrési módszer, ugyanakkor a genetikai tényezők miatt érdemes rendszeres orvosi vizsgálatokon részt venniük azoknak, akiknek a családjában már fordult elő hasonló megbetegedés. Mivel a petefészek daganata kezdetekben tünetmentes, ebben a stádiumban csak képalkotó vagy laboratóriumi vérvizsgálat (tumormarker-szint) nyomán azonosítható. A tünetmentesség és a szűrővizsgálatok hiánya miatt a petefészek daganatos elváltozását ritkán fedezik fel korai stádiumban. Amennyiben már érzékelhető tumor alakult ki, az az orvos számára könnyen kitapintható. A petefészekrák pontos diagnózisához a tumor több területéből kell mintát venni. Amennyiben beigazolódik a tumor jelenléte, az áttétek kizárása, illetve pontos behatárolása miatt más vizsgálatok is szükségesek – ezek közül a legkézenfekvőbb a nyirokcsomók kitapintása, az ultrahang, a CT, az MR vizsgálat. A kivizsgálást nem szabad halogatni: a gyanú felmerülésével azonnal meg kell kezdeni, hogy mielőbb rendelkezésre álljon a terápiát, illetve a műtétet megalapozó, pontos diagnózis. Operáció is képezheti a vizsgálat részét: feltárják a hasüreget, hogy meggyőződjenek a tumor kiterjedtségéről, szóródásáról. A petefészekben előforduló tumorok többsége jóindulatú. A ciszták szerkezetükben és tulajdonságaikban hordoznak magukban daganatos jelleget, ám ezek nem tumorok. A jóindulatú daganatoknak mintegy fele a felszíni hámból indul ki, ilyen elváltozás például a cystadenoma. A csírasejtekből kiinduló tumoroknak is több mint 90 százaléka sorolható a jóindulatú elváltozások közé – a gyermekkorban és 20 év alatti fiataloknál ugyanakkor a csírasejttumorok között gyakoribb a rosszindulatú elváltozás.
Ugyan a jóindulatú daganatok kategóriájába sorolható az úgynevezett Werth-tumor (pseudomyxoma peritonei) is, ám a szövettanilag jóindulatú elváltozás klinikailag mégis lehet rosszindulatú, mert nem távolítható el maradéktalanul, áttéteket képezhet az egész hasüregben, s meglétét rendszerint kiegészítő kezelésekkel sem lehet felszámolni. A jó- és a rosszindulatú petefészek tumorok között helyezkednek el az úgynevezett borderline-típusú daganatok. Ezek szerkezete az ártalmatlan cystadenoma, valamint az agresszív, rosszindulatú cystadenocarcinoma közötti átmeneti struktúrát mutat.
A petefészekrák stádiumai
A petefészekben számos szerkezetű és tulajdonságú tumor alakulhat ki, ezért sok különféle osztályozási rendszer is létezik.
A petefészekrák osztályozásában 4 stádiumot különíthetünk el.
I. stádium: csak a petefészekben van daganat
I.A.: csak az egyik petefészekben van tumor, nincs ascites
I.B.: mindkét petefészekben van tudom, nincs ascites
I.C.: függetlenül attól, hogy az egyik vagy mindkét petefészket érinti a tumor, ascites van, az ascitesben kimutathatók a daganatsejtek
II. stádium: a daganat a petefészek/petefészkek mellett a kismedencére is kiterjedt
II.A.: a tumor a méhre és/vagy a petevezetőkre és a másik petefészekre is kiterjedt
II.B.: a tumor a medence egyéb szöveteire is kiterjedt
III. stádium: a daganat a petefészek/petefészkek mellett a hasüreg más részeire is átterjedt
IV. stádium: a daganat a petefészek/petefészkekben való jelenlét mellett távoli szervekben is megjelent áttétként
A petefészekrákot néhány olyan esetben is megfigyelték, amikor a petefészkeket már előzőleg eltávolították, ilyenkor a daganat a hashártyalemezek kicsiny, petefészekre emlékeztető sejtszigeteiből alakul ki. A petefészek daganatos elváltozása az esetek egy részében egy másik sejtben kialakult rák áttéteként jelentkezik.
Leggyakrabban a gyomor- és bélrendszerben, az emlőben vagy a méhtestben található az elsődleges daganat, ám más szervekről is átterjedhetnek a petefészekre a daganatos sejtek. A jelenség ugyanakkor fordítva is lejátszódhat: a petefészekrák könnyen képez áttéteket, pl. kiválthat tüdőrákot.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
A rákmorbiditás és –mortalitás jelenlegi helyzete a Nemzeti Rákregiszter tükrében
„Neuropatológiai vizsgálatok neurokognitív zavarral járó betegségekben” MTA Doktori Értekezés
