A petefészekrák felismerése

Epidemiológia és etiológia

A petefészekrák a legnagyobb halálozással járó nőgyógyászati daganat, mortalitása az USA-ban gyakorlatilag megegyezik a méhnyak- és méhtestrák együttes halá­lozásával.¹ Ennek oka, hogy nincsenek korai tünetek, a betegség nem szűrhető, ezért a kórkép az esetek döntő többségében előrehaladott stádiumban kerül felismerésre. A betegség napjainkban a fejlett ipari or­szágokban a méhtestrák után a második leggyakoribb kismedencei nőgyógyászati daganat, amelynek előfordulási gyakori­sága lassan nő. Az Egyesült Államokban 2017-ben 22 440 új megbetegedést di­agnosztizáltak, és ott az 5 éves túlélés a SEER (Survaillance Epidemiology and End Results) szerint 45%. Érdemes ezt a halálo­zási arányt összehasonlítani a méhtestrák 81%-os, valamint a méhnyakrák 66%-os hasonló túlélési mutatójával, hogy meg­értsük, milyen messze van a petefészekrák gyógyításának eredményessége a méhrá­kokétól. 2017-ben az USA-ban 14 080, Ma­gyarországon 705 beteget veszítettünk el. A betegek átlagos életkora 65 év, a kórkép döntően idősebb betegeket érint, fiatal be­tegeknél mindig gondolni kell az öröklődő kórkép lehetőségére. Etiológiája a méh­nyak- és méhtestrákkal szemben nem pon­tosan ismert, az ovulációval azonban egy­értelmű összefüggés mutatható ki. Minél többet ovulál egy nő élete folyamán, annál nagyobb esélye van a kórkép kialakulására.

Az öröklődő petefészekrákok felisme­rése és tanulmányozása az ezredfordu­lót követően jelentősen megváltoztatta a kórkép kialakulásával kapcsolatos is­mereteinket.² A betegség kialakulásáról korábban azt feltételezték, hogy a pete­fészek felszíni hámjából indul ki, de dön­tően BRCA-hordozó betegeken elvégzett patológiai vizsgálatokkal bebizonyították, hogy a kórkép nem petefészek, hanem Müller-cső eredetű, elsősorban a peteve­zetőből, annak fimbriális részéből indul ki, és a petefészek, valamint a hashártya csak másodlagosan érintett.² A petefé­szekrákok kb. 11%-a öröklődő, a herediter formák leggyakrabban BRCA1- vagy BRCA2- génhordozással függnek össze.³ 2017 óta a petefészekrák diagnózisának felállítása az NCCN (National Comprehensive Cancer Network) szerint indikációt képez a mole­kuláris genetikai konzílium és vizsgálat el­végzésére. BRCA-hordozás esetén egyrészt a családtagok molekuláris genetikai vizsgá­lata is indokolt, másrészt az öröklődő daga­nat igazolásának terápiás konzekvenciája van kiújult betegség esetén. Látható tehát, hogy a reprodukciós és hormonális okok mellett genetikai rizikófaktorok is szerepet játszhatnak a betegség kialakulásában.

Szövettan, stádiumbeosztás

A petefészek-daganatok korábbi (WHO, 1973) osztályozása kizárólag szövettan alapján történt. Fiatal korban leggyakoribb a csírasejtes vagy az angolszász szakiroda­lomban ún. germ-cell daganat, felnőttkorban a hám eredetű vagy epiteliális tumo­rok a leggyakoribbak. A legritkább forma a kötőszöveti vagy ivarléc eredetű, az angolszász területen sex-cord stromának nevezett daganat. Petefészekrák alatt te­hát a hám eredetű, epiteliális, malignus tumorokat értjük. A legújabb WHO-klasszifikáció (2014) már tartalmazza az elmúlt évtizedek molekuláris genetikai kutatásá­nak eredményeit is, amely szerint az ös­szes petefészekrák kb. 70%-a high-grade szerózus típus, ezek kemoszenzitívek, nagyon gyorsan növekednek, a jelátvi­teli utak közül elsősorban a p53 érintett.⁴ A low-grade szerózus típus az összes eset kb. 5%-a, e daganat kemorezisztens, a jel­átviteli utak közül a KRAS és BRAF érintett, gyakori az ösztrogén- és progeszteron-re­ceptor overexpresszió. A legújabb osztá­lyozásban a korábbi háromszintű gradinget (G1,2,3) kétszintű differenciáltsági klasszi­fikáció (low-grade, high-grade) váltotta fel.⁴ Az egyéb daganatok közül a második leggyakoribb az endometrioid típus (kb. 15–20%), amely gyakran endometriózis talaján alakul ki. Az endometriózis és az ovarium-karcinóma közötti összefüggés közel 100 éve ismert (Sampson 1925), ám ennek ellenére a pontos mechanizmus mai napig sem feltárt. Endometriózis esetén a petefészekrák kialakulásának kockázata 3–10-szer nagyobb. Endometrioid típusú daganat esetén kb. 40%-ban, világos sejtes daganat esetén pedig 80%-ban kimutatha­tó endometriózis.

A petefészekrák legújabb stádiumbe­osztása szintén 2014-ben változott, tük­rözve a laparaszkopós műtétek számának emelkedésével, főleg fiatal nőknél gyako­ribbá váló sebészeti „overstaginget” (I/C1 stádium), másrészt a petefészekrák terje­dési útjainak jobb megismerését (1. táb­lázat). A petefészekrák a közvetlen, direkt terjedés mellett limfogén úton is terjedhet, a hematogén terjedés csak nagyon előre­haladott esetekre jellemző. A legfonto­sabb terjedési út a transzperitoneális vagy intraperitoneális disszemináció, amelynek következménye a carcinosis peritonei és az aszcitesz. Egyes esetekben a transzperitoneális terjedést megelőzi a retroperitoneális progresszió. A folyamatot leggyakrabban lokálisan előrehaladott, III/C stádiumban ismerjük fel.

Tünetek

Korai tünetek nincsenek, a betegek többsé­ge bizonytalan hasi panaszokat, puffadást, hasi diszkomfort érzést panaszol. Gyakran a beteggel először találkozó orvos sem gondol a kórképre, a fenti panaszok hátte­rében inkább gasztrointesztinális folyama­tot feltételeznek, ezért a betegek hosszú időt veszítenek a kivizsgálás során. Nagyon fontos hangsúlyozni, hogy az ilyen pana­szokkal jelentkező betegeknél gondoljunk petefészekrák lehetőségére és végezzünk CA-125-meghatározást. Ez egy glikoprotein, melyet 1983-ban írtak le, és előrehaladott petefészekrák esetén szintje általában je­lentősen emelkedett (normálérték

Ismernünk kell a genetikai és a repro­duktív kockázati faktorokat, hiszen ezek felhasználásával ma már lehetséges egyén­re szabott kockázatbecslési modelleket alkalmazni.

Genetikai rizikófaktorok

A nem öröklődő, sporadikus petefészekrák kockázata 1,4%. Amennyiben egy elsőfokú rokon érintett, a relatív rizikó 3,5-szeres, te­hát a kórkép kialakulásának kockázata 5%. A kismedencei női daganatok közül a pe­tefészek és a méhtest rosszindulatú daga­natainak ismertek öröklődő formái, ame­lyekkel kapcsolatos információk bővülése eredményezte azt, hogy az egyik legfon­tosabb nőgyógyászati onkológiai szerve­zet (SGO) 2015-ben ajánlást fogalmazott meg lapjában, a Gynecologic Oncologyban az öröklődő nőgyógyászati daganatokkal kapcsolatban.⁵ A közleményben szereplő egyik tanulmány alapján az összes pete­fészekrák kb. 24%-a volt öröklődő, amely hátterében a legfontosabb és leggyakoribb két tumorszuppresszor gén, a BRCA1- és BRCA2-mutációt hordozók öröklődő emlő-és petefészekrák szindrómája áll.⁶

Magyarországon Oláh E. és munkatár­sainak vizsgálatai alapján a petefészekrá­kok 11%-át okozzák ivarsejtekben kiala­kult BRCA-mutációk.³ A BRCA1 és a BRCA2 géneket 1994-ben és 1995-ben fedezték fel.⁵ Ezek nagy penetranciájú hajlamosító gének. A BRCA1 gén a 17-es kromoszóma hosszú karján (17q21) található, és sok más génnel kölcsönhatásban részt vesz egy­részt a kettős szálú törések javításában, másrészt a sejtciklus ellenőrző pontjának aktiválásában, lehetővé téve a sejtosztó­dás előtti hibajavítást, harmadrészt fontos szerepe van a DNS-károsodásra adott sejt­válasz aktiválásában.³ A BRCA2 gén a 13-as kromoszóma hosszú karján (13q13) találha­tó, és a sejtek DNS-másolási hibáiból adódó kettős szálú hibák javításában vesz részt.³ A BRCA1/2 tumorszuppresszor gének csíra­vonalas mutációi tehát az örökletes emlő-és petefészekrák szindrómára (Herediter Breast Ovarian Cancer Syndroma; HBOCS) hajlamosítanak. A mutáció átörökítésének valószínűsége az utódnemzedékbe 50%.³ A magyarországi emlőrákos megbetege­dések kb. 5–7%-a, a petefészekrákok kb. 11%-a lehet öröklött BRCA1/2-mutáció következménye.³

A szuppresszor gének működésvesz­téssel járó mutációk révén vesznek részt a daganatképződésben.^3,5 A sejtek szintjén a mutációt hordozó gén általában reces­szív hatású, vagyis mindkét allél inaktivációja vagy csökkent működése szükséges a malignus fenotípus megjelenéséhez.3,5 A BRCA1-mutációt hordozók kockázata emlő­rákra 65–85%, petefészek-, petevezető- vagy peritoneális rákra (Müller-cső daganatok) 40– 46% 70 éves korig, BRCA2-mutáció hordozá­sa esetén a rákkockázat emlőrákra 70 éves korig 45–85%, petefészek-, petevezető- vagy hashártyarákra 10–27%.^3,5 Mind az emlőrá­kos, mind a petefészekrákos megbetegedé­sek a BRCA-mutációt hordozóknál fiatalabb életkorban alakulnak ki, mint mutáció nélkül (BRCA1-mutációnál 43 év, BRCA2-mutációnál 47 év az áltagéletkor). Magyarországon 300 élveszületésre jut 1 BRCA-mutáció.³

A következő öröklődő nőgyógyászati rák szindróma a herediter nonpolipózus kolorektális karcinóma (HNPCC) vagy Lynch-szindróma, amely a DNS-mismatch-repair gének (MLH1, MSH2, MSH6) mutációjának a következménye, és jelentősen fokozza a petefészek- és méhtestrák kialakulásának a rizikóját.^3,5 Lynch-szindróma esetén az ovarium-karcinóma kialakulásának kocká­zata 4–20% (MLH1), 7,5–24% (MSH2), illetve 0–13,5% (MSH6). A Lynch-szindrómás nők rizikója vastagbélrák kialakulására 25–50%, ami jelentősen nagyobb a sporadikus vas­tag- és végbélrákrizikónál (5%).

A közelmúltban írtak le további három gént (BRIP1, RAD51D, RAD51C), amelyek hor­dozása esetén a petefészekrák kockázata 10–15% közötti.^3,5

Reprodukciós rizikófaktorok, tumormarkerek

Meghatározásukban három nagy epide­miológiai populációs vizsgálat segített, amelyek lehetővé tették kockázatbecslő modellek kidolgozását. Az első epidemiológiai tanulmány az ún. Rosner-modell, amelyben 2 298 068 premenopauzában lévő nőt követtek és közülük 472 nőnél diagnosztizáltak petefészekrákot.⁷ A ta­nulmányozott reproduktív rizikófaktorok közül a 30 éves kor alatti, legalább 5 éves hormonális fogamzásgátló alkalmazása a rizikót 37%-kal, a petevezetők lekötése 21%-kal csökkentette.⁷ Ugyanakkor a 45 éves korban bekövetkezett (korai) meno­pauza a relatív rizikót 62%-kal növelte az 55 éves korban jelentkező perimenopauzához képest.⁷

A Pfeiffer-kockázatbecslő modellben 50 év feletti nőknél vizsgálták az emlő-, endometrium- és petefészekrák reproduk­ciós rizikófaktorait, különös tekintettel a le­hetséges hormonális faktorokra.⁸ A Pfeif­fer-vizsgálatban a nulliparitás és a 10 évnél hosszabb ideig alkalmazott hormonpótló kezelés bizonyult rizikófaktornak. A Rosner-és a Pfeiffer-tanulmányok amerikai vizsgá­latok voltak, a harmadik fontos epidemio­lógiai tanulmány az ún. EPIC study európai vizsgálat, amely 2015-ben jelent meg.⁹

A fenti tanulmányok alapján a petefészekrák kialakulásában hormonális, reprodukciós és genetikai tényezők szerepe egyaránt fontos, ugyanakkor a fenti kockázatbecslő algoritmusok egyike sem alkalmas szűrésre, de segítségükkel meg­határozhatók a nagy kockázatú nők, aki­ket célzottan és gyakrabban kell vizsgálni. A petefészekrák esetén jelenleg nem áll rendelkezésre hatékony szűrővizsgálat, és ezt a közelmúltban megjelent három nagy vizsgálat is alátámasztja. Az ún. PLCO study (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Randomized Controlled Trial), amelyet 2011-ben publikáltak a JAMA-ban, évente kombinálták a CA-125-mérést és az ultrahangvizsgálatot, és pozitív esetben műtétet végeztek.¹⁰ Problémát jelentett, hogy egyrészt a felfedezett petefészekrákok többsége is előrehaladott stádiumú volt, másrészt az álpozitív szűrővizsgálatok miatt nagy számban történt felesleges mű­téti beavatkozás, amelyekkel összefüggés­ben műtéti szövődmények jelentkeztek.¹⁰ A UKTOCS (United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening) vizsgá­latban csak azoknál végeztek ultrahang­vizsgálatot, ahol az évente mért CA-125 szintje emelkedést mutatott.¹¹ Ebben a vizsgálatban kevesebb felesleges műtét­re került sor álpozitív szűrővizsgálat miatt, de a diagnosztizált petefészekrákok több­sége ebben a vizsgálatban is disszeminált stádiumban került felismerésre.¹¹ A harma­dik érdekes vizsgálat az ún. ROCA (Risk of Ovarian Cancer Algorythm) vizsgálat 2017- ben jelent meg.¹² A ROCA tanulmányban magas kockázatú nőknél történt 3 havonta CA-125-meghatározás, és a negyedévente elvégzett tumormarker-vizsgálattal már korai stádiumban tudták diagnosztizálni a petefészekrákot.¹²

Milyen egyéb tumormarker áll rendelkezésre a CA-125 mellett?

Az ezredforduló óta hatalmas erőfeszí­tések történtek olyan tumormarkerek keresésére, amelyekkel szűrhető vagy korai állapotban felismerhető a petefé­szekrák. 1999-ben írták le a HE-4 (Human Epididymis Secretory Protein 4) génjé­nek overexpresszióját és 2003-ban pub­likálták az első vizsgálatok eredményét petefészekrákban.¹³ A CA-125 és a HE-4 kombinálásával az ún. ROMA-score (Risk of Ovarian Malignancy) segíthet a bi­zonytalan adnexfolyamatok preoperatív dignitásának elbírálásában.¹³ A HE-4-gyel és a ROMA-val kapcsolatos tanulmá­nyok alapján úgy tűnik, hogy a HE-4 és a ROMA az esetek egy részében segíthet az emelkedett CA-125-értékekkel járó adnexelváltozások preoperatív dignitásának eldöntésében.¹⁴ Súlyos endometriózisban a CA-125-érték gyakran emelkedett, ugyanakkor a HE-4 az ese­tek jelentős részében ilyenkor normális tartományban van. A HE-4 további elő­nye, hogy normális CA-125-értékkel járó nonszerózus (mucinózus, endometrioid, világos sejtes) petefészekrákban szintje gyakrabban emelkedett, mint a CA-125.¹⁴ Az FDA 2009-ben fogadta el az OVA-1-et, amely 5 különböző markerből áll (CA-125, béta-mikroglobulin, apolipoprotein A1, prealbumin, transzferrin). Az OVA-1 egy kockázatbecslő algoritmus, amely pre-és posztmenopauzális nőknél különböző értékek felett jelent emelkedett rizikót. A legújabb ígéretes irány a PapGene Inc. fejlesztése, amely az alsó genitális traktus­ból levett, de a petefészekből származó tumorsejtek kimutatásával villantja fel az esetleges szűrővizsgálat lehetőségét. Szintén ígéretes eljárás a petefészekrák-sejtek vérből történő szeparálása folyadékbiopszia révén.

Képalkotó vizsgálatok

Adnexfolyamatok esetén az első képalkotó eljárás az ultrahangvizsgálat, amely gya­korlott kézben nagyon szenzitív és speci­fikus eljárás. Az ultrahangvizsgálat során a petefészek-elváltozások dignitásának megítélésére különböző kockázatbecslő algoritmusok alkalmazhatók. Az ultrahang-morfológiai jelek közül a szolid rész jelenlé­te, különös tekintettel a papilláris léziókra, a kóros érszerkezet, az egyenetlen falvas­tagság utalhat malignitásra. Leuvenben (Belgium)1999-ben alapították az IOTA-t (International Ovarian Tumor Analysis), amely szervezet a petefészek-daganatok diagnosztizálásával és kezelésével fog­lalkozó radiológusok, nőgyógyászok és onkológusok nemzetközi szervezete.¹⁵ Az IOTA rendszeresen szervez vizsgálatokat és kongresszusokat, valamint kidolgozott egy olyan validált matematikai ADNEX-modellt, amely magas prediktivitással képes a malignus petefészek-folyamatok preoperatív diagnózisára.¹⁵ Az egyéb képalkotó vizsgálatok közül a CT-vizsgálat nagyon hasznos az aszcitesz és a retroperitoneális limfadenopátia, valamint a peritoneális karcinózis felismerésében. Sajnos ezek az eltérések szintén előrehaladott folyamatok jellemzői. Kérdéses esetben az MR-vizsgálat is hasznos kiegészítő módszer, különö­sen a szerven belüli lágyrészelváltozások differenciáldiagnosztikájában.

Hogyan lehet a magas reprodukciós és genetikai kockázatú nőket célzottan ellenőrizni?

Preventív onkológia

A reprodukciós tervek lezárása után ezen csoportban indokolt a profilaktikus kocká­zatcsökkentő műtét (risk-reducing surgery, RRS), amely minimál-invazív technikával (laparoszkópia) elvégzett kétoldali méh­függelék-eltávolítást jelent. Két fontos szempontról kell ilyen esetben a beteggel konzultálni. Az egyik, hogy a petefészkek és petevezetők eltávolítása után is marad kb. 5% rákkockázat Müller-cső eredetű tumorra (primer peritoneális karcinóma), ezért ezeket a nőket a műtét után is tovább kell ellenőrizni (CA-125, ultrahang). A má­sik szempont, hogy a BRCA-pozitív nőknél emelkedik a méhből kiinduló ún. papilláris szerózus méhtestrák (angolszász irodalom­ban UPSC) kialakulásának a kockázata, azaz a megelőző műtét során mérlegelni kell a méhfüggelék mellett a méh eltávo­lítását is. Öröklődő petefészekrák esetén elvégzett megelőző műtét során a nagy nőgyógyászati onkológiai centrumokban világszerte nagyon eltérő a méheltávolí­tások aránya.

Azokat a nagy kockázatú nőket, akik még szülni kívánnak vagy nem szeretnék a megelőző műtétet, a ROCA-vizsgálat adatai alapján 3 havonta elvégzett CA-125- vizsgálattal indokolt ellenőrizni 35 éves életkor felett. Emelkedő értékek esetén az IOTA-irányelveknek megfelelően elvég­zett ultrahangvizsgálattal lehet kiemelni azokat a betegeket, akiknél műtét elvég­zése indokolt, lehetőség szerint nőgyógyászati onkológiai centrumban. Megfon­tolandó, hogy a Rosner-vizsgálat alapján a tubasterilizáció a Müller-cső daganatok kockázatát kb. ötödével csökkenti, és ezt a szempontot is érdemes a fogamzásgátlási lehetőségekről érdeklődő nőkkel ismertet­ni döntésük előtt.