Az első generációs antihisztaminok és a görcsrohamok kockázata

 BEVEZETÉS

A hisztamin-1-receptoron antagonistaként ható H₁-antihisztaminok története a múlt század 40-es éveiig nyúlik vissza; a nap­jainkban is alkalmazott difenhidramint 1943-ban szintetizálták. Az ezt követően eltelt pár évben az antihisztaminok terá­piás alkalmazása egyre inkább elterjedtté vált, amivel párhuzamosan fokozatosan mutatkoztak meg az antihisztaminokhoz köthető mellékhatások, és egyre több jelentés érkezett az antihisztaminok to­xicitásáról is. Az atropinmérgezéshez hasonló mellékhatásokat az elsők között regisztrálták. Hatástani ismeretek alapján az említett toxikus hatást megmagyaráz­za, hogy az antihisztaminok első képvi­selői a hisztamin-1-receptorokon kívül egyéb receptorokhoz is kötődnek, például antikolinerg hatás kifejtésére is képesek.¹

Időközben újabb H₁-antihisztamin hatóanyagokat szintetizáltak, amelyek vér–agy gáton való átjutása elhanya­golható mértékűvé vált, miközben a H₁- receptorok iránti affinitásuk kifejezettebb lett – megszületett az antihisztaminok második és harmadik generációja; mindez a mellékhatásspektrum javulását ígérte.^2-5 A neurológiai mellékhatásoktól azonban nem sikerült megszabadulni. Egyre inkább ismertté vált, hogy az antihisztaminok, különösen az első generációs hatóanya­gok, neurológiai szimptómák kiváltására is képesek, és az alkalmazásukat követő két órán belül álmosság, hallucinációk jelentkezhetnek, továbbá a gyermekek­nél ataxia, ingerlékenység alakulhat ki. Beszámoltak olyan esetekről is, amikor az antihisztamin alkalmazása görcsrohamot váltott ki felnőttnél vagy gyermeknél.^1,6-8 Míg egyes szakemberek elsősorban az első generációs, H₁-antihisztaminokhoz kötik a görcsrohamot provokáló hatást, addig a különböző vizsgálati eredmények alapján az antihisztaminok újabb generációi sem mentesek ettől a mellékhatástól.^6,7

A H₁-ANTIHISZTAMINOK GENERÁCIÓI

A szakirodalom a H₁-antihisztaminok első és második generációját különíti el az alapján, hogy a hatóanyagok képesek-e a vér–agy gát átlépésére, azaz bejutnak-e a központi idegrendszerbe. Újdonság, hogy már a har­madik generációt is megalkották, ebben az esetben a második és harmadik generációs hatóanyagokat együtt újabb generációs H₁-antihisztaminoknak nevezik.^2-4

A legrégebbi H₁-antihisztaminok az ún. első generációs hatóanyagok. Ezek kellő lipofilitásuknak köszönhetően átjut­nak a vér–agy gáton, bejutnak a központi idegrendszerbe is; így mind a centrális, mind a perifériás H₁-receptorokhoz kap­csolódnak, hatás- és mellékhatásprofiljuk is ennek megfelelő. Központi idegrendszeri hatásukkal magyarázható az alkalmazásuk következtében – mellékhatásként – fel­lépő fáradtság, csökkent koncentrációs képesség, csökkent fokú éberség, illetve tanulási és memorizálási nehézségek je­lentkezése. A H₁-antihisztaminok korábbi képviselői a H₁-receptorokon kívül egyéb hisztaminreceptorokkal, így a H₂-, H₃- és H₄-receptorokkal is kölcsönhatásba léphet­nek, illetve a hisztaminreceptorokon kívül gátolhatják a muszkarinerg, adrenerg és dopaminerg receptorokat. Ez kardiovasz­kuláris, húgyúti és gasztrointesztinális mel­lékhatásokban nyilvánulhat meg. Adago­lásukkor – többek között – szájszárazság, vizelési nehézség vagy látászavar léphet fel mellékhatásként.^2-4

Az újabb generációs H₁-antihisztaminok (második, illetve harmadik ge­nerációsok) gyakorlatilag nem jutnak át a vér–agy gáton, így hatásukat döntően a perifériás H₁-receptorokon fejtik ki (1. táblázat). A centrális H₁-receptorokkal való kölcsönhatás hiánya miatt a második ge­nerációs antihisztaminok nem fokozzák az étvágyat, nem hízlalnak aminek kiemelt jelentősége van például a cukorbetegek vagy a hiperkoleszterinémiások kezelé­sében. Az újabb generációs H₁-antihisztaminoknál elhanyagolhatók a kolinerg, muszkarinerg receptorokhoz való kötődés és az ezekkel összefüggő mellékhatások. Mindez nem jelenti azt, hogy az újabb H₁- antihisztamin vegyületekkel kifejezettebb allergiaellenes hatás érhető el, mint a ko­rábbiakkal, de egyértelműen előnyös, hogy az újabb generációs antihisztaminokkal jelentősen csökkenthető az egyéb re­ceptorokkal kialakuló kölcsönhatásokra visszavezethető mellékhatások előfordu­lásának a rizikója. Amint a klinikai vizsgá­latokból is kiderül, a második generációs antihisztaminok némelyikénél igen ked­vező, a placebokezeléssel összemérhető a mellékhatás-gyakoriság.^2-4

Az antihisztaminok harmadik gene­rációjához korábbi H₁-antihisztamin ve­gyületek metabolitjai vagy enantiomerjei tartoznak. Ide sorolják a dezloratadint, a fexofenadint, illetve a levocetirizint, amelyek a hatásosság és/vagy a biztonsá­gosság fokozását kínálják az „elődeikkel” szemben (1. táblázat).³

VIZSGÁLATI EREDMÉNYEK

Antihisztaminok mint az újonnan fel­lépő görcsrohamok gyakori kiváltói: egy obszervációs vizsgálatba 363 olyan pácienst vontak be, akiknél újonnan fel­lépő görcsrohamot diagnosztizáltak. Az esetek jelentős részében (n=43) gyógy­szerszedéssel összefüggésben léptek fel a görcsök. A gyógyszer indukálta görcsök 60%-ában antihisztamin volt a kiváltó hatóanyag, melyet gyakoriságban a sti­mulánsok, antibiotikumok, illetve egyéb hatástani csoportba tartozó hatóanyagok alkalmazása követett. Hangsúlyozandó, hogy a vizsgálatban szereplő betegek mindegyike terápiás dózisban alkalmaz­ta az antihisztamint, és a betegek normál vesefunkcióval rendelkeztek.⁶

Antihisztaminok mint a lázgörcs sú­lyosságát fokozó hatóanyagok: Zolaly leíró vizsgálatába 250 olyan csecsemőt és gyermeket vontak be, akik 2009 áp­rilisa és 2011 februárja között jelentkez­tek a Madinah Maternity and Childrens’ Hospitalban lázgörccsel. A lázgörcsöt megelőzően 84 betegnél alkalmaznak antihisztamint, míg 166 betegnél nem. A láz észlelése és a görcsroham között eltelt idő szignifikánsan rövidebb volt azoknál a csecsemőknél és gyermekek­nél, akik antihisztamint kaptak, mint akik nem (2,99±0,39 óra versus 4,27±1,36 óra). A görcsroham hosszabban tartó, elhúzódóbb volt a görcsrohamot meg­előzően antihisztaminkezelésben része­sülő gyermekeknél (9,0±6,1 perc versus 4,5±4,3 perc). Ugyanakkor nem mutat­kozott különbség az alkalmazott első ge­nerációs (a vizsgálatban klórfeniramin, dimetindén) és második generációs (a vizsgálatban cetirizin, loratadin, ketotifen) antihisztaminok között abban a tekintet­ben, hogy mennyi idő telt el a láz észlelése és a görcsroham között, illetve mennyi ide­ig tartott a görcsroham (p>0,05).7

Az első generációs antihisztaminok alkalmazása csecsemőknél és gyerme­keknél 22%-kal emeli a görcsrohamok kockázatát; a rizikónövekedés 6–24 hónapos korban a legnagyobb: A kore­ai nemzeti egészségbiztosító adatbázisa alapján azokat a 2002. január 1. és 2005. december 31. között született gyerekeket vonták be a vizsgálatba, akik 2019. dec­ember 31-ig sürgősségi ellátásra szorultak görcsroham miatt. A görcsroham miatt ellátott 11 729 gyermek közül 3178-nak írt fel az orvos a görcsrohamot megelőző időszakban első generációs antihisztamint tartalmazó gyógyszert. Az találták, hogy az antihisztamin felírása és a görcsroha­mok kockázata között összefüggés van, amely annál kifejezettebb, minél fiatalabb a gyermek, csecsemő. Míg 6–24 hónapos korban az antihisztamin alkalmazásához köthető görcsrohamokra vonatkozó korri­gált esélyhányados 1,49 (95% CI 1,31–1,70), addig 25 hónapos és 6 éves kor között 1,11 (95% CI 1,00–1,24), 7 éves korban vagy an­nál idősebb gyermekeknél pedig 1,10 (95% CI 0,94–1,28).⁸

AZ ANTIHISZTAMINOK INDUKÁLTA GÖRCSROHAMOK MECHANIZMUSA

Az antihisztamin indukálta görcsrohamok mechanizmusa nagyrészt ismeretlen. Ál­latkísérletek alapján a H₁-receptor-antagonista vegyületek fokozzák a görcsrohamok súlyosságát és fokozott neuronkárosodást eredményeznek. Vizsgálatok alapján a humán szervezet hisztaminszintje és a görcskészség között kapcsolat van. Az emelkedett hisztaminszintek növelik a görcsküszöböt és mérséklik a görcsrohamok súlyosságát, csökkentik azok időtartamát. A csökkenthisztaminszintek ezzel ellenkező hatást fejtenek ki.⁷

A centrális hisztaminerg neuronok nemcsak az antikonvulzív folyamatokat szabályozzák, de a termoregulációt is, így lázas betegeknél az antihisztamin alkalma­zása a neuronok excitabilitását és a görcs­küszöb csökkenését eredményezheti.⁷ Előbbiekkel esnek egybe Kiviranta mérési eredményei, aki lázas és lázgörcsös gyer­mekek cerebrospinális folyadékában mérte meg a hisztaminszintet, és azt találta, hogy a lázas, de görcsrohamot nem produkáló gyermekeknél a hisztaminkoncentráció szignifikánsan magasabb, mint a lázgör­csös társaiknál.⁷

A H₁-antihisztaminok a hisztaminrendszer befolyásolásán túl direkt gátlást fejthetnek ki az idegsejtek különféle csa­tornáira is, illetve a glutamin-szintetáz gát­lása révén megváltoztathatják a glutamát és a gamma-amino-vajsav (GABA) meta- bolizmusát.

Megállapították azt is, hogy az antihisztaminok az idegsejtek aktivitásának és konnektivitásának serkentése révén emelhetik a görcskészséget.8 Mindez elektroencephalográfiás (EEG) vizsgálatokon is érzékelhető. Leírták, hogy az antihisztamin indukálta görcsroham olyan sajátos marke­rekkel rendelkezik a regisztrált EEG-felvéte­leken, amelyek alapján elkülöníthető, hogy antihisztamin alkalmazására vagy egyéb okra vezethető vissza a görcsroham.⁹

MÉGSEM SZÁMÍT AZ ANTIHISZTAMIN GENERÁCIÓJA?

Mint az Zolaly és Kim közleményeiből is kiderült, nem csak az első generációs antihisztaminok hozhatók kapcsolatba a görcsrohamokkal; így a szakirodalom beszámol például első generációs ható­anyagok (klórfeniramin, difenhidramin, feniramin, piribenzamin), illetve újabb generációs antihisztaminok (asztemizol, cetirizin, fexofenadin, loratadin, terfenadin) alkalmazásával összefüggésben fellépő görcsrohamokról is.^6,7

AZ ANTIHISZTAMIN-ALKALMAZÁS ODAFIGYELÉST IGÉNYEL

Az antihisztaminokat széles körben alkal­mazzák az allergiás rhinitis, allergiás erede­tű dermatitiszek, urticaria és a nátha kezelé­sében, illetve a viszketés csillapításában.^5,7,8 Az antihisztamin készítmények jelentős része akár vény nélkül is megvásárolható.⁵

Az antihisztaminok centrális hatásai kö­zül a szedáció jól ismert. Emellett több vizs­gálati eredmény utal arra, hogy a H₁-antihisztaminok terápiás dózisai képesek a görcsök, görcsrohamok klinikai aktivitásának módo­sítására, így ennek a régóta ismert és alkal­mazott hatóanyagcsoportnak az alkalmazá­sa odafigyelést igényel.⁷ Az antihisztaminok rendelése és alkalmazása előtt a várható ha­szon és kockázat elemzése szükséges.⁸

Külön figyelmet érdemelnek a H₁-antihisztaminok első generációjának képvise­lői, amelyek átjutnak a vér–agy gáton, és azon túl, hogy fáradtságot és aluszékony­ságot okoznak, jelentős hatással vannak az agy EEG-aktivitására is.⁹

Az antihisztamin alkalmazása által ki­váltott görcsrohamokkal szemben a gye­rekek, különösen a 6–24 hónapos korúak tűnnek a leginkább fogékonynak. Ez az időszak kritikus az agy fejlődése szem­pontjából, a vér–agy gát még éretlen és az áteresztőképessége magasabb, mint a ké­sőbbi életkorban. A vér–agy gát fokozott permeabilitása lehetővé teheti, hogy az antihisztaminok magasabb koncentráció­ban megjelenjenek a központi idegrend­szerben. Ezenkívül ebben az életkorban a metabolikus és exkréciós utak sem érik el fejlettségükben a felnőttekre jellemző szintet, továbbá a szintén ebben az életkor­ban jellemző inkomplett agyi myelinizáció is hozzájárulhat a görcsrohamokkal szem­beni fogékonyság fokozódásához.⁸

Nyilatkozat. A közlemény más folyóiratban ko­rábban nem jelent meg, és nem került beküldésre. Anyagi támogatás: A szerző a cikk megírása, illetve a kutatómunka során anyagi támogatásban nem részesült. A szerzőnek sincs semmilyen érdekeltsé­ge a közlemény megjelentetésével kapcsolatban. A dolgozat nem sérti a Helsinki deklaráció előírásait.

Levelezési cím:

This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

A szerzők munkahelye:

Dr. Budai Marianna PhD: szakgyógyszerész

Irodalom:

1. Borowy CS, Mukherji P. Antihistamine Toxicity. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025; https://www.ncbi. nlm.nih.gov/books/NBK482318/

2. Farzam K, Sabir S, O'Rourke MC. Antihistamines. Trea­sure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023; https://www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538188/

3. Fein MN, Fischer DA, O’Keefe AW, et al. CSACI position statement: Newer generation H1-antihistamines are safer than first-generation H1-antihistamines and should be the first-line antihistamines for the treatment of allergic rhinitis and urticaria. Allergy Asthma Clin Immunol 2019;15:61

4. Kuna P, Jurkiewicz D, Czarnecka-Operacz MM, et al. The role and choice criteria of antihistamine in allergy management – expert opinion. Adv Dermatol Allergol 2016;33:397-410

5. www.ogyei.gov.hu; gyógyszerinformációk

6. Kim H, Kim SH, Kim JB. Antihistamines as a common cause of new-onset seizures: a single-center observational study. Neurol Sci 2021;42(6):2505-2508

7. Zolaly MA. Histamine H1 antagonists and clinical char­acteristics of febrile seizures. Int J Gen Med 2012;5:277-281

8. Kim JH, Ha EK, Han B, et al. First-Generation Antihista­mines and Seizures in Young Children. JAMA Netw Open 2024;7(8):e2429654

9. Kim H, Wang IN, Park JS, et al. Inherent seizure sus­ceptibility in patients with antihistamine-induced acute symptomatic seizure: a resting-state EEG analysis. Sci Rep 2023;13(1):9146