Vakcina indukálta immuntrombotikus thrombocytopenia

Míg április közepéig összesen 852 millió dózis COVID-19-ellenes vak­cinát adtak be 154 ország lakóinak, ápri­lis 7-én az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) bejelentette,¹ hogy kapcsolatot ta­lált az AstraZeneca oltása és az alacsony vérlemezkeszámmal járó, szokatlan vérrög­képződési jelenségek között.

A nagyon ritka szövődményt addig több mint 220 esetben azonosították, és további hat hasonló esetet dokumentáltak az USA-ban azok között, akik a Johnson & Johnson védőoltását kapták. Ez utóbbi esetben még nem igazoltak ok-okozati összefüggést az oltás és a szokatlan vérrögképződés között, azonban a gyanú szerint az esetek száma tovább fog növekedni, írja a problémáról és a lehetséges mechanizmusokról beszá­moló The Atlantic-cikkben Roxanne Khamsi.² A Nature tudományos magazinjában is pub­likáló szakújságíró kifejti: az AstraZeneca és a Johnson & Johnson vakcinája milliók életét mentette meg, és az EMA is hangsúlyozza, hogy az általa vizsgált AstraZeneca-oltás előnyei jóval meghaladják a kockázatait. Mindazonáltal alapvető fontosságú feltár­ni bármilyen, oltással összefüggő alvadási probléma biológiai okait.

Az egész világra kiterjedő COVID-19 elleni immunizációs projekt nem csak mérete miatt számít úttörőnek. A Pfizer és a Moderna vakcináival először engedé­lyezték mRNS-oltás használatát, és most először vetik be az adenovirus vektoro­kat használó oltásokat is (az AstraZeneca és a Johnson & Johnson vakcináján kívül a Szputnyik V is ilyen), sőt koronavírus el­leni immunizációnak is most először lehe­tünk tanúi. Egyelőre nem tudni, hogy az újdonságok összefüggenek-e a véralvadási problémával, de már számos hasznos teó­ria napvilágot látott, amelyek segíthetnek a vakcinakutatás irányainak kijelölésében is, teszi hozzá Khamsi. A hipotézisek nem zárják ki egymást, némelyek inkább átfe­désben magyarázzák a véralvadási prob­léma lehetséges mechanizmusait.

A VÉRLEMEZKE A PROBLÉMA

A vezető elképzelés hívei antitestkép­ződést mutattak ki a vérlemezkék ellen. A vérlemezke hipotézis az Ausztriában február végén történt első, vakcinációt követő thrombosisos esetben a 49 éves ápolónőt kezelő hematológustól indult. Az AstraZeneca vakcinájával beoltott ápolónő vénáiban és artériáiban kialakult vér­rögök mellett a vérplazmájában alacsony vérlemezkeszámot lehetett kimutatni. Ez az állapot Sabine Eichingert annyira emlé­keztette a heparinkezelés ritka mellékhatá­saként jelentkező állapotra, hogy megke­reste a téma német szakértőjét, Andreas Greinachert. Greinachernek április elején meg is jelent Eichingerrel közös tanulmánya a NEJM-ben,3/*/ amelyben 11 osztrák és német posztvakcinációs thrombosisos beteg eseté­ről számolnak be. Mind a 11 beteg vérében sikerült vérlemezke-aktiváló hatású antites­teket (anti-faktor 4) kimutatni. A thrombosis és a thrombocytopenia az átlagosan 36 éves, korábban egészséges betegeknél (9 nő, 2 férfi) az AstraZeneca-vakcináció után 5–16 nappal jelentkezett, intracranialis haemorrhagia, cerebrális vagy zsigeri vé­nás thrombosis, pulmonalis embolia vagy disszeminált intravaszkuláris koaguláció képében, a 11-ből 7 beteg halálát okozva.

Greinacher és mtsai cikkével egy idő­ben egy norvég kutatócsapat eredménye is megjelent a NEJM-ben.4 Norvégiában a 130 ezer, AstraZeneca-oltással beoltott személy között 5 fő esetében fordult elő súlyos véralvadási probléma, és mind az öt norvég betegnél megtalálták ugyanazokat a vérlemezke-aktiváló hatású antitesteket (anti-faktor 4), mint a német és osztrák betegeknél – ugyanezeket az antitesteket később az USA-ban a Johnson & Johnson-vakcináció után bekövetkezett valamennyi vérrögképződési esetben is kimutatták.

A kórképnek Greinacher a vakcina indukálta immuntrombotikus thrombocytopenia (VITT) nevet adta, bár mint a The Atlantic cikke is megjegyzi, az még nem bizonyított, hogy a Johnson & Johnson- vakcináció után bekövetkezett esetek va­lóban ugyanebbe a kategóriába tartoznak. Mindenestre ha az elképzelés bebizonyo­sodik, annak terápiás következményei is lesznek: bár a thrombosisos kórképeket gyakran heparinnal kezelik, VITT esetében a heparin adása csak rontja a helyzetet.

A VÉRLEMEZKE ÉS A TÜSKEFEHÉRJE A PROBLÉMA

Ha az antitestképződés hipotézise igaz, az azt jelenti, hogy egyes COVID-19-ellenes vakcinák nagyon ritka esetben autoimmun reakciót indítanak be a vérlemezkék ellen. Egyesek szerint az az igen kellemetlen for­gatókönyv is elképzelhető, hogy a kereszt­reakcióért felelős vírusprotein pont az ös­szes oltásban szerepet játszó tüskefehérje, mivel a tüskefehérje és a vérlemezkék faktor 4-es proteinje között van némi strukturális hasonlóság, jegyzi meg Roxanne Khamsi. A Khamsinak nyilatkozó Greinacher ezt nem tartja valószínűnek, ugyanis a német hematológus még nem publikált vizsgála­tai szerint a VITT-ben szenvedők vérében talált problémás antitestek nem kötődnek a tüskefehérjéhez.

Mások továbbra is a tüskefehérjére gyanakodnak, de nem azért, mert az eset­leg keresztreakciót váltana ki. Michel Goldman, a brüsszeli Free University immuno­lógusa, az Innovative Medicines Initiative (IMI) korábbi igazgatója szerint az oltásban nem részesült, súlyos COVID-ban szenvedő betegek éppen olyan szokatlan véralvadá­si problémáktól szenvednek, mint amilyen a heparinkezelés ritka mellékhatásaként je­lentkező autoimmun betegség. Preprintben megjelent írásában⁵ Goldman amellett ér­vel, hogy a tüskefehérje direkt módon inter­akcióba lép a vérlemezkékkel, és 4-es faktor termelésére készteti őket. Másrészt a tüske­fehérje az erek endothel-sejtjeit is megron­gálja, aminek következtében olyan moleku­lák szabadulnak ki belőlük, amelyek a 4-es faktorhoz kötődnek, és együttesen már képesek autoimmun válasz generálására.

Ha be is bizonyosodik, hogy a tüske­fehérje valóban részt vesz a véralvadási zavarok kialakításában, az még nem lesz feltétlenül rossz hír az összes, tüskefehér­jét használó oltás (az eddig befogadott valamennyi vakcina ilyen) számára. Bár mindegyik oltás használja a tüskefehérjét, de nem ugyanazt a verziót, magyarázza Goldman: a Pfizer, a Moderna és a Johnson & Johnson vakcinák esetén a tüskefehérje módosult, megnyúlt és stabil változata jön létre; az AstraZeneca vakcinája az egyetlen, az EMA által befogadott oltás, amely a tüskefehérje nem stabilizált formáját hozza létre. Az is elképzelhető, hogy ez a nem stabil tüskefehérje-változat a véralvadási problémák forrása.

GYANÚS SZEKVENCIA? „KINÉL EZ, KINÉL AZ”?

Az AstraZeneca-vakcina abban is különbö­zik a többi adenovirus-vektor vakcinától (Johnson & Johnson és Szputnyik V), hogy ennek az oltásnak a létrehozásakor a tüs­kefehérje-termelés fokozása érdekében a tüskefehérje kódján kívül még egy apró géndarabot is beültettek az adenovirusba. Elképzelhető (az EMA szerint nem bizo­nyított6), hogy ez a szöveti plazminogénaktivátor génből származó darabka borítja fel a normál véralvadás folyamatát.

Ez az esetleges probléma a többi adenovirus-vektoros oltást bizonyosan nem érinti, azonban vannak arra utaló jelek, hogy az adenovirusok maguk is ké­pesek a vérlemezkéket véralvadást segítő molekulák termelésére késztetni.⁷ Ha ez je­lentősnek bizonyul, akkor kiderülhet, hogy az adenovirusok mégsem jó vivőanyagai az oltásoknak.

Végül az utolsó elképzelés szerint a COVID-19-vakcináció után tapasztalt vér­alvadási zavarok hátterében nem ugyanaz a mechanizmus működik minden betegnél. Tudjuk, hogy a COVID-betegek is sok külön­böző autoantitestet termelnek, sőt némelyi­kük a véralvadás alapmolekulájának számító fibrinogént is ugyanúgy túlzott mennyiség­ben állítja elő, mint némelyik AstraZeneca-vakcinával oltott, thrombosisos mellékha­tást szenvedett beteg.⁸

Az már bizonyos, mondják a The Atlantic-nak nyilatkozó szakértők, hogy a COVID-betegek esetében számos ok vezethet a trombotikus tünetekhez, ami azt mutatja, hogy a természetes megfer­tőződéshez képest sokkal biztonságosabb vakcináció révén megszerezni az immunitást: ha egy vakcina csak a vírus egyetlen szubkomponensét használja, biztos, hogy kevesebb eséllyel alakul ki probléma.

Dr. Kazai Anita

Irodalom:

1. https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

2. Khamsi R. The Blood-Clot Problem Is Multiplying. So are theories to explain it.

https://www.theatlantic.com/science/archive/2021/04/ vaccine-related-blood-clot-mystery-must-be-solved/618623/?utm_source=Nature+Briefing&utm_ campaign=81889634d4-briefing-dy-20210420&utm_ medium=email&utm_term=0_c9dfd39373- 81889634d4-43872085

3. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, et al. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. N Engl J Med 2021. április 9. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840.

4. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, et al. Throm­bosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med 2021. április 9. DOI: 10.1056/ NEJMoa2104882.

5. Goldman M, Hermans C. Autoimmune Thrombotic Thrombocytopathy Associated with COVID-19 Infection or Vaccination: Learning from Heparin-induced Throm­bocytopenia. https://www.preprints.org/manuscript/ 202104.0255/v2

6. EMA. Signal assessment report on embolic and throm­botic events (SMQ) with COVID-19 Vaccine (ChAdOx1-S [recombinant]) – COVID-19 Vaccine AstraZeneca (Other vi­ral vaccines). https://www.ema.europa.eu/en/documents/ prac-recommendation/signal-assessment-report-embol­ic-thrombotic-events-smq-covid-19-vaccine-chadox1-s-recombinant-covid_en.pdf

7. Jin YY, Yu XN, Qu ZY, et al. Adenovirus type 3 induces platelet activation in vitro. Mol Med Rep 2014;9(1):370–374

8. Khamsi R. Rogue antibodies could be driving se­vere COVID-19. https://www.nature.com/articles/ d41586-021-00149-1