Célzott, olcsó epigenom-terápia

Nézzük pl. az Angelman szindrómát, amelyben egy mutáció következtében egy kulcsfontosságú gén kikapcsol az agyban, írja az epigenom-terápiát ismertető cikkében a New Scientistben Michael Le Page. A génnel magával semmi baj nincs, a betegséget a kikapcsolt állapot okozza, így ha azt valami módon újra be tudnánk kapcsolni, az egyes tüneteiben az autizmusra hasonlító kórképben szenvedők kevesebb problémával szembesülnének. Idén februárban egerek esetében már sikerült a feladatot megoldani (Protein Delivery of an Artificial Transcription Factor Restores Widespread Ube3a Expression in an Angelman Syndrome Mouse Brain, Molecular Therapy), és a kutatást vezető David Segal már humán vizsgálatok beindításáról tárgyal.

Az elmúlt években egy forradalmi jelentőségű eszköz, a CRISPR géneditálás révén olcsóvá és könnyűvé vált a sejteken belüli DNS módosítása, azonban Segal és munkatársai (University of California, Davis) azok közé tartoznak, akik tovább alakították az eszközt, és inkább a gének kontrollálására használják, nem azok megváltoztatására, azaz nem a genomot, hanem az epigenomot szerkesztik át, fejtegeti Le Page.

Ma, bár még gyerekcipőben jár, az epigenom-szerkesztés óriási sebességgel fejlődik, és van rá esély, hogy a genomeditálásnál is forradalmibbnak fog bizonyulni, már csak azért is, mivel Segal nyilatkozata szerint az epigenetikus megközelítés hasznosabb a terápia szempontjából.

A génműködés szabályozását többféle módon is befolyásolhatjuk; egyrészt beavatkozhatunk a transzkripciós faktorok – a DNS-hez kapcsolódó fehérjék, amelyek a közeli géneket ki- vagy bekapcsolják – szintjén, a másik, ennél hosszabb távú eredményt produkáló beavatkozás pedig a DNS-en lévő, szintén géneket ki- vagy bekapcsoló epigenetikus jelek (pl. metil- vagy etilcsoportok) módosítása lehet. Mint a New Scientistnek nyilatkozó másik epigenom-editálási szakember (Charles Gersbach, Duke University) kifejti: 10-15 évvel ezelőtt azt gondoltuk, hogy a genom a felelős az egészség és a betegségek alakulásáért, mára azonban kiderült, hogy valójában az epigenomon múlik sok minden, csakhogy a CRISPR feltalálásáig és a módszer epigenomra történő adaptálásáig nem volt lehetőségünk az epigenomszintű beavatkozásra.

A CRISPR maga két fő részből áll, az egyik megtalál egy speciális bázissorrendű részt a DNS-ben, majd az olló funkciójú másik rész elvágja ezen a helyen a DNS-t. Ha az ollót egyéb funkciójú alegységgel helyettesítjük, a CRISPR sok egyéb feladat elvégzésére is alkalmassá válik, így pl. olyan enzimeket helyezhetünk el az eszközben, amelyek az adott helyen elvesznek vagy hozzáadnak epigenetikus jeleket a DNS-hez. Albert Jeltschepigenetikus szerint, aki közelmúltban írt áttekintő cikkében bemutatja az epigenom-szerkesztés lehetőségeit (Epigenome Editing: State of the Art, Concepts, and Perspectives; Trends in Genetics), nem kétséges, hogy éppen forradalom történik, ami a gyógyítás könnyű, gyors és olcsó módját vetíti előre.

Egy másik epigenetikus, Jörg Tost szerint az epigenom-szerkesztés azért is kiváló új lehetőség, mert az eddigi epigenetikus terápiákkal csak nem-specifikus, globális változást lehetett elérni, míg az epigenom-szerkesztés célzott intervencióra alkalmas, használható arra is, hogy sejteket másik sejttípusba alakítsunk, továbbá sejtspecifikus promoterek alkalmazásával lehetővé teheti, hogy csak a kívánt sejttípusban történjen meg a módosítás (Engineering of the epigenome: synthetic biology to define functional causality and develop innovative therapies; Epigenomics). Mindebből a sejtek másfajta sejttípusba történő átalakítása már realitás, a már idézett Gersbach pl. fibroblasztokat alakított át neuronokká.

A kutatók reményei szerint az emberi vizsgálatok a következő tíz évben megindulnak, azonban addig még számos nehéz problémát meg kell oldani. A legfőbb ezek közül az, hogy hogyan lehet a nagy méretű epigenom-szerkesztő eszközt bejuttatni az emberi testbe (hasonló probléma hátráltatja az RNS-interferencián alapuló módszer kifejlődését is – ez a technika az mRNS blokkolásával kapcsolná ki a géneket). Amíg ezt a problémát nem sikerül megoldani, a módszer csak in vitro működhet, pl. immunsejtek szervezeten kívüli átszerkesztésével, amivel pl. rák elleni működésre vagy autoimmun folyamatok leállítására programozhatjuk őket, illetve a fiatal tudományterület számos alapvető elméleti kérdésének tisztázására.