Két új antitest autoimmun kórképek kezelésében
Jelentősen csökkenti az autoimmun eredetű gyulladást két újonnan felfedezett antitest.
A Nature Communications november 19-ei számában azt olvashattuk, hogy a University Medical Center Utrecht kutatói két új antitestet azonosítottak, amelyek specifikusan gátolják a nagy affinitású IgG-receptort, az FcγRI-t , így feltehetően alkalmazhatóak lesznek a rheumatoid arthritis, a szisztémás lupus erythematosus és az idiopátiás thrombocytopenia purpura (ITP) kezelésében. Ezek az eredmények új lehetőségeket nyitnak az FcγRI által közvetített gyulladás terápiás szabályozására több autoimmun kórképben.
Az FcγRI, más néven CD64, a mieloid sejtek felszínén található nagy affinitású receptor, amely az immunglobulin G ellenanyagok Fc régiójához kötődik. Az immunvédelemben azért játszik kulcsszerepet, mert több igen fontos sejtfunkciót aktivál, például a fagocitózist és a citokinek termelését. Normál immunválasz során az FcγRI-t olyan immunkomplexek aktiválják, amelyek kórokozókhoz kötődött ellenanyagokból állnak, és jelzik a szervezet számára a kórokozók eltávolításának szükségességét. Autoimmun betegségekben azonban az immunrendszer tévesen a szervezet saját szöveteit célozza meg, például az ízületi fehérjéket rheumatoid arthritisben, a nukleáris antigéneket lupusban vagy a vérlemezkéket ITP során. Az így képződő autoantitestek olyan immunkomplexeket alkotnak, amelyek indokolatlanul aktiválják az FcγRI-t, krónikus gyulladást és szövetkárosodást okozva.
A kutatást Jeanette Leusen professzor irányította számos európai intézmény, köztük a Kiel University, a Leiden University Medical Center, az Utrecht University és a Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg szakértőinek közreműködésével.
Több mint harminc éve próbálkoznak a kutatók olyan ellenanyagok előállításával, amelyek képesek gátolni a CD64 IgG-kötő doménjét, ám a receptor rendkívül magas IgG-affinitása korábban lehetetlenné tette ezt. A kutatócsoport az UMAB immunizációs módszer és új antitestkönyvtárak alkalmazását kombinálta, így sikerült két egyedi antitestet, a C01-et és a C04-et felfedezniük. Ezek kizárólag Fab doménjeikkel kötődnek az FcγRI-hez. Mindkettő nagyobb affinitással kötődik az FcγRI-hez, mint a humán IgG, így hatékonyan, 60-90%-ban képesek kiszorítani az IgG-t vagy a kóros immunkomplexeket. Fontos megállapítás, hogy egyik antitest sem aktiválta az FcγRI-t, ami lényeges különbség a korábbi anti-FcγRI ellenanyagokhoz képest, amelyek nem kívánt receptor-aggregációt és citokinfelszabadulást válthattak ki.
Az antitesteket az ITP in vitro modelljében is tesztelték, ahol hatékonyan gátolták az opszonizált (IgG-vel vagy komplementfehérjével megjelölt) vérlemezkék kötődését a betegek immunsejtjeihez. Egy preklinikai in vivo ITP-modellben jelentősen csökkentették az IgG-függő vérlemezke-depléciót. Rheumatoid arthritis in vitro modelljeiben szintén eredményesnek bizonyultak, mivel gátolták a betegek autoantitest–immunkomplexeinek kötődését egészséges donorok monocitáihoz, makrofágjaihoz és neutrofiljeihez.
A vizsgálat igazolta, hogy az FcγRI Fab-domén által közvetített közvetlen gátlása megvalósítható és hatékony, új terápiás lehetőséget kínál az IgG-autoantitestek által okozott autoimmun betegségek kezelésében. Azáltal, hogy az új antitestek megakadályozzák az immunkomplexek által kiváltott aktivációt anélkül, hogy magát a receptort stimulálnák, a C01 és C04 ellenanyagok ígéretes lépést jelentenek a célzott, gyulladáskímélő immunterápia felé.
Jeanette Leusen hangsúlyozta, hogy a felfedezés több mint egy évtizedes kutatás eredménye, amely csak a nemzetközi együttműködés révén válhatott valóra. Az antitestek nemcsak egyedülálló eszközt kínálnak az FcγRI biológiájának tanulmányozására, hanem potenciális terápiás hatóanyagjelöltek is lehetnek autoimmun és fertőző betegségekben. A következő lépések között szerepel az antitestek affinitásának további növelése, valamint a kezdetben egérből kinyert antitestek humanizálása az immunogenitás csökkentése és a klinikai fejlesztés előkészítése érdekében. Az új antitestek már szabadalmi oltalom alatt állnak, és folyamatban van a klinikai fejlesztéshez szükséges partnerek felkutatása.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Two first-in-class antibodies can inhibit inflammation in autoimmune diseases
Irodalmi hivatkozás:
Holtrop T, et al. Preclinical assessment of two FcγRI-specific antibodies that competitively inhibit immune complex-FcγRI binding to suppress autoimmune responses, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-65133-z
