Autoimmun betegséget okozó mutációt sikerült azonosítani

A Nature Immunology folyóiratban július 26-án jelent meg az Australian National University kutatóinak cikke, amelyben a TNIP1 nevű fehérje egy ritka, mutálódott változatát azonosították, amely a Sjögren-szindrómához hasonló krónikus autoimmun betegséget okoz - egy olyan állapotot, amely a szem és a száj extrém szárazságához vezet, és kezeletlenül vakságot okozhat. A kutatók szerint a TNIP1 mutációja súlyosabb autoimmun betegségekért is felelős lehet, beleértve a lupuszt is. A kutatók egér modellszervezetekben sikeresen vissza tudták fordítani a mutáció káros hatásait, ami egy lépéssel közelebb viszi a tudományt ahhoz, hogy embereknél is hatásos, új terápiák kifejlesztése váljon lehetővé a TNIP1 variánsok által okozott Sjögren-szindróma és lupusz kezelésében.

A kutatás vezetője, Dr. Arti Medhavy szerint ez az első alkalom, amikor sikerült azt kimutatni, hogy a TNIP1 fehérjének egy módosult formája felelős az autoimmun betegség kiváltásáért.

“A fehérjék létfontosságúak a szervezet növekedése, fejlődése, működése és általános egészségünk szempontjából, de van egy szavatossági idejük. Miután a fehérjék betöltötték feladatukat, deaktiválódnak” - nyilatkozta Dr. Medhavy. “És itt jön a képbe a TNIP1, ami a sejtek hulladékkezelő rendszerében tölt be fontos szerepet. A TNIP1 lényegében az immunrendszer kapuőreként működik azáltal, hogy eltávolítja az elöregedett, elavult fehérjéket, majd a sejt lebontó helyeire szállítja őket, ahol lebontást követően alkotóelemeik újrahasznosításra kerülnek. A genetikai anyagot a sejtek lebontó mechanizmusai általában jól elkülönített helyekre továbbítják, ilyenek például a sejt energiatermelő “gyárai”, a mitokondriumok is. Ugyanez a genetikai anyag azonban riasztást válthat ki az immunrendszerben, ha ezeken a meghatározott helyeken kívül sikerül észlelni őket. Fontos továbbá, hogy a TNIP1 hulladékkezelő rendszerben betöltött szerepe magában foglalja a sérült vagy szivárgó mitokondriumok eltávolítását is, ami segít az egészséges sejtműködés fenntartásában. A TNIP1 fehérje mutálódott változata azonban az eredeti formánál sokkal kisebb hatékonysággal képes ezeknek a fehérjehulladékoknak és mitokondriumoknak a szállítására, ami a sejteken belüli toxikus hatású felhalmozódáshoz vezet. Ha ezeknek a hulladékoknak a mennyisége elér egy kritikus szintet, ezek az anyagok károsak lehetnek a sejtre nézve, és beindíthatják az immunrendszert, ami végső soron autoimmun betegségek kialakulásához vezet.”

Becslések szerint Ausztráliában 10-ből 1 személy él valamilyen autoimmun betegséggel, közülük a Sjögren-szindróma több mint 270 ezer ausztrált, azaz a népesség 1%-át érinti.

Ezért olyan személyre szabott kezelések kifejlesztésére lenne szükség, amelyek kifejezetten azokat a fehérjéket és biokémiai útvonalakat célozzák meg, amelyek az autoimmun betegség kialakulásához vezetnek, ahelyett, hogy hatásmechanizmusuk a teljes immunrendszert szuppresszióján alapulna.

“Erre az autoimmun betegségre jelenleg nem rendelkezünk célzott terápiával. A mostani kezelések csak abban segítenek a betegeknek, hogy tüneteik enyhüljenek, de kellemetlen mellékhatásaik közé tartozik, hogy a betegeket fogékonyabbá teszik a fertőzésekre, ami jelentősen csökkentheti életminőségüket” - fejtette ki Dr. Vicki Athanasopoulos, a cikk társszerzője.

A most közölt vizsgálat során a kutatók a TNIP1 mutációt két, egymással nem rokon betegnél azonosították - egyikük Ausztráliából, másikuk pedig Kínából származott. Annak ellenére, hogy mindkettőjüknél ugyanannak a TNIP1 mutációnak a jelenlétét mutatták ki, az egyik betegnél a lupusz jelei és tünetei mutatkoztak, míg a másiknál a Sjögren-szindróma tünetei alakultak ki.

A kutatók génszerkesztés segítségével egerekbe ültették be az emberi TNIP1 mutációnak megfelelő elváltozást, és azt találták, hogy a mutációt hordozó egereknél olyan állapot alakult ki, amely nagyon hasonlított az egyik betegnél észlelt Sjögren-szindróma tüneteihez.

A TNIP1 mutáns fehérje annyiban hasonlít a lupuszt okozó TLR7 mutációhoz, hogy ugyanazt a biokémiai útvonalat érinti. A gyógyszergyártó cégek már dolgoznak olyan új gyógyszerek kifejlesztésén (és a már meglévők finomításán), amelyek a TLR7 útvonal gátlásával fejtik ki hatásukat.

Dr. Medhavy szerint a TNIP1-mutációval rendelkező két betegnél az autoimmun betegség kissé eltérő formái jelentek ugyan meg, közös vonás volt azonban, hogy mindkettőjük vérében kórosan magas volt az IgG4 antitestek szintje.

“Az IgG4 koncentrációja mindkét esetben abnormálisan magas volt, és ez azért lehet érdekes, mert a klinikusok az IgG4-et a TNIP1 által kiváltott autoimmun betegség biomarkereként használhatják. Ennek szűrésével kideríthető lenne, hogy a betegek rendelkeznek-e a TNIP1-mutációval, ami jelezheti azt, hogy jól reagálhatnak a TLR7-útvonalat célzó terápiákra is.” - összegzett Dr. Medhavy.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

New TNIP1 mutation discovery offers fresh hope for disease that can cause blindness

A TNIP1-driven systemic autoimmune disorder with elevated IgG4

Irodalmi hivatkozás:

Arti Medhavy et al, A TNIP1-driven systemic autoimmune disorder with elevated IgG4, Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01902-0