DeepTarget gyógyszer-újrahasznosítási szoftver

Ha tágabb perspektívából vizsgáljuk a kismolekulás gyógyszerek hatásait, akkor egyes mellékhatások más betegek számára akár terápiás lehetőséget, előnyt is jelenthetnek, állítják Sanju Sinhaés munkatársai (Sanford Burnham Prebys) a npj Precision Oncology folyóiratban november 5-én közölt cikkükben, hogy a gyógyszerekben alkalmazott kismolekulás hatóanyagok többsége ritkán fordul elő a természetben, így nem alakult ki bennük egyetlen, jól körülhatárolható biológiai funkció. A kutatások gyakran szűk látókörrel tekintenek ezekre a szerekre, kizárólag egyetlen célpontot tulajdonítva nekik, míg a többi hatást „off-target” mellékhatásként értelmezik. Holisztikusabb megközelítésben azonban láthatóvá válik, hogy a kis molekulák hatása betegség- és sejttípusfüggő, ez pedig lehetőséget ad a gyógyszerek újrahasznosítására, szélesebb betegcsoportok kezelésére.

Sinha pontosan a kismolekulás gyógyszerek rugalmas alkalmazhatósága érdekében fejlesztette ki a DeepTarget nevű számítógépes eszközt. A módszer nem a vegyületek kémiai szerkezetére támaszkodik, hanem nagyszabású genetikai és gyógyszerszűrési kísérletek adatait használja fel daganatsejtekben. Az adatbázis 1450 gyógyszer és 371 daganatsejtvonal részletes információit tartalmazta, a Dependency Map (DepMap) Konzorcium munkájának részeként, amelynek legfőbb célja egy olyan atlasz létrehozása, amely a különböző daganattípusok sérülékenységeit tartalmazza.

Nyolc összehasonlító tesztből hétben a DeepTarget pontosabban azonosította a daganatellenes gyógyszerek elsődleges célpontjait, mint a jelenlegi legkorszerűbb eszközök, például a RoseTTAFold All-Atom vagy a Chai-1. A kutatócsoport azt is igazolta, hogy a DeepTarget képes megjósolni, vajon egy gyógyszer inkább a normál, nem mutált célfehérjére vagy annak mutáns formájára hat, valamint azonosítani tudja a másodlagos célpontokat is. Ez különösen fontos, mivel számos FDA által engedélyezett gyógyszer és klinikai fejlesztés alatt álló készítmény több célponttal is rendelkezik. Ha ezeket nem hibaként, hanem lehetőségként értelmezzük, akkor a gyógyszer-újrahasznosítás hatékonysága jelentősen növelhető.

Az eredmények megerősítésére két kísérleti esettanulmányt végeztek, köztük az ibrutinib vizsgálatát, amelyet eredetileg hematológiai alkalmazásra engedélyeztek. Korábbi klinikai kutatások viszont kimutatták, hogy az ibrutinib tüdődaganat kezelésében is hatásos lehet, annak ellenére, hogy elsődleges célpontja, egy tirozin-kináz (BTK; Bruton's tyrosine kinase) nem fordul elő tüdőtumorokban. A kutatók a DeepTarget előrejelzését tesztelték, amely szerint az ibrutinib a tüdődaganatsejteket egy másodlagos célfehérje, az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) révén pusztítja. Az összehasonlító vizsgálatok igazolták, hogy a mutáns EGFR-t hordozó sejtek érzékenyebbek voltak a gyógyszerre, ezzel megerősítve az EGFR szerepét, mint az ibrutinib célpontját.

Sinha hangsúlyozta, hogy a DeepTarget kiemelkedő teljesítménye annak köszönhető, hogy jobban tükrözi a valós gyógyszerhatásokat, ahol a sejtkörnyezet és a jelátviteli útvonalak szintjén zajló folyamatok gyakran fontosabbak, mint az egyszerű kötődési interakciók. Ez a megközelítés felgyorsíthatja a gyógyszerfejlesztést és az újrahasznosítási stratégiákat, kiegészítve a jelenlegi gyakorlatban használt szerkezetalapú módszereket. A kutatócsoport a jövőben új kismolekulás gyógyszerjelöltek létrehozását tervezi, hiszen a potenciális vegyületek köre jóval nagyobb, mint amit a modern, nagy áteresztőképességű szűrési módszerek képesek lefedni. A daganatok és más összetett állapotok, például az öregedés kezelésének javítása azon múlik, hogy egyre pontosabban megértsük a biológiai folyamatokat, és hatékonyabb módszereket dolgozzunk ki azok terápiás célú befolyásolására.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

DeepTarget tool uncovers primary and secondary drug targets across cancer types

DeepTarget predicts anti-cancer mechanisms of action of small molecules by integrating drug and genetic screens

Irodalmi hivatkozás:

Sinha, S., et al. (2025). DeepTarget predicts anti-cancer mechanisms of action of small molecules by integrating drug and genetic screens. npj Precision Oncology. doi: 10.1038/s41698-025-01111-4. https://www.nature.com/articles/s41698-025-01111-4