Metasztázisok képződésének megelőzésére

A Nature folyóiratban március 29-én jelent meg a Memorial Sloan Kettering Cancer Center kutatóinak közleménye, amelyben egy olyan szignalizációs útvonalat írnak le (STING¸ STimulator of Interferon Genes, azaz az interferon gének stimulátora), amely kulcsszerepet játszik az alvó állapotban levő ráksejtek „felébresztésének” megakadályozásában és az elsődleges tumorról történő leszakadás, illetve áttétképződés visszaszorításában. A közzétett eredmények azt sugallják, hogy a STING-et aktiváló gyógyszerek segíthetnek megakadályozni a metasztázisok kialakulását a szervezetben. Tüdőrák egér modellszervezeteiben a STING útvonalat serkentő kezelés segített a reziduális tumorsejtek eliminálásában, és megakadályozta, hogy azok agresszív áttétekké fejlődjenek. Az ilyen sejtek az úgynevezett mikrometasztázisok, amelyek daganateltávolító műtétet követően egyesével és kis csoportokban is a szervezetben maradhatnak, és túlságosan apró méretűek ahhoz, hogy a szokásos képalkotó vizsgálatokkal kimutathatók legyenek.

"A daganatos megbetegedések okozta halálesetek döntő többsége az áttétek következménye" - nyilatkozta Dr. Joan Massagué, a tanulmány vezető szerzője és a Memorial Sloan Kettering Cance Center alaptudományi és transzlációs kutatási központjának számító Sloan Kettering Intézet igazgatója. "Bármilyen eszköz, amivel megakadályozhatjuk, hogy ezek a sejtek újra felébredjenek, aktivizálódjanak, vagy bármilyen módszer, amivel segíthetünk az immunrendszernek eliminálni ezeket a sejteket, sok beteg számára lenne óriási segítség. Mostani kutatásunkban sikerült a STING szignalizációs útvonal eddig ismeretlen, az agresszív áttétképződésben betöltött kulcsszerepét azonosítanunk."

Milyen utat jár be a szervezetben egy metasztatikus sejt?

Még ha az elsődleges daganatot sikeresen kezelik is, például sebészeti úton történő eltávolítással, a tumorról leszakadt apró sejtek gyakran maradnak dormanciában, alvó/nyugalmi állapotban a szervezetben, és ez az inaktivitás lehetővé teszi számukra, hogy az immunrendszer évekig ne ismerje fel őket. Később pedig, miután ezek a szunnyadó sejtek apránként megerősödnek, és túlélésükhöz szükséges új tulajdonságokat, jellemzőket fejlesztenek ki, aktivizálódnak, és agresszív tumorképzésbe kezdenek. Ezért a kutatók ahelyett, hogy a késői stádiumú betegségre összpontosítottak volna, amikor már nagy, agresszív áttétek alakultak ki, a korábbi stádiumokat vették górcső alá – ebben a stádiumban a rákbetegség már kialakult ugyan, de még nem terjedt el a szervezet egyéb részeiben.

"Az 1-es vagy 2-es stádiumú tüdőadenokarcinómával diagnosztizált betegek közel felénél alakulnak ki áttétek" - mondja. "A diagnózis felállításának időpontjában úgy véljük, hogy e betegek közül sokaknál a rákos sejtek egy része már leszakadt az elsődleges daganatról, és más szervekbe vándorolt, ahol nyugalmi állapotban marad, de ha felébred, akkor úgynevezett spontán vagy betöréses áttéteket hoz létre." Az elsődleges daganatról leszakadó rákos sejtek közül sok elpusztul akkor, amikor a véráram útján a szervezet távolabbi szerveibe vándorol. Azok viszont, amelyek túlélik ezt az utat, megtanulnak alkalmazkodni az emberi immunrendszer védekező mechanizmusaihoz és a szervezet jelentette stresszhatásokhoz. A tumorsejtek kezdetben egy olyan idegen közegben vándorolnak, ami nem támogatja fejlődésüket, sőt, elpusztításukra tör. Ezért alkalmazkodniuk kell, és ki kell alakítaniuk saját önfenntartó niche környezetüket, amíg végül készen nem állnak arra, hogy aktiválódjanak, és gyorsan növekvő áttétet képezzenek. Ebben a folyamatban kulcsfontosságú, hogy az adott sejt milyen kölcsönhatásba kerül a beteg szervezetének immunrendszerével.

Genetikai szűréssel sikerült azonosítja a STING útvonalat

A kutatócsoport a tüdőrákos daganatokból leszakadó tumorsejteknél vizsgálta állati modellszervezeteken ezt a lépést: olyan genetikai szűrést végeztek, amely azoknak a géneknek az aktivitását vizsgálta, amelyek fontosak lehetnek a gazdaszervezet immunrendszerével való kölcsönhatások szempontjából. Így sikerült azonosítani a STING szignalizációs útvonalat, és csakhamar arra is rájöttek, hogy a STING a betöréses áttétek szuppresszoraként működik. Először a kutatók arra figyeltek fel, hogy a STING útvonalon megjelenő expresszió az áttétképződés különböző stádiumaiban változó intenzitást mutat. A nyugalmi szakaszban a STING-aktivitás alacsony - és a dormanciában levő sejtek ilyenkor kiválóan el tudnak rejtőzni az immunrendszer „rendőrei” elől. A nyugalmi stádiumból az ébredező, proliferatív stádiumba lépve az áttétes sejtek STING-aktivitása megnő, ezáltal sebezhetőbbé válnak az immunrendszer támadásával szemben. Azok a sejtek azonban, amelyek túlélik ezt a szűk keresztmetszetet, és képesek lesznek nagyobb csomókat, úgynevezett makrometasztázisokat létrehozni, már ismét csökkent STING-szintet mutatnak, ami ismét ellenállóbbá teszi őket az immunrendszerrel szemben.

"Ezek a megfigyelések azt jelentik, hogy ezeket a tumorsejteket az immunrendszer az áttétképződés különböző szakaszaiban másképp ismeri fel " – jelentette ki Dr. Massagué. "STING-aktivátorok használatával az aktivált rákos sejteknél fokozni lehet a jelátvitelt, ennek az eredménye pedig az lesz, hogy a szervezet immunrendszere jelentős segítséget kap a felébredt ráksejtek azonosításához és elpusztításához."

És ez az elképzelés valóban működőképesnek bizonyult: amikor a kutatók mesterségesen felerősítették, megnövelték a STING jelátvitelt ezekben az agresszív metasztatikus sejtekben, azok sokkal több természetes ölősejtet és T-sejteket vonzottak, melyek felismerték és sikeresen eliminálták ezeket a sejteket. Amikor pedig a kutatók a STING szignalizációt olyan egerekben aktiválták, amelyekből hiányoztak a kulcsfontosságú immunsejtek, az áttétképződés megindult - ez arra utal, hogy a STING valóban a rákos sejtek elölésére alkalmas immunsejtek toborzásában tölt be fontos szerepet.

Ezeket az apró mikrometasztázisokat azonban sokkal könnyebb tanulmányozni egereken, mint embereken. Ezért, hogy ellenőrizzék eredményeik alkalmazhatóságát, a kutatók összehasonlították az egérmodelleken végzett megfigyeléseiket a korai stádiumú tüdőrákban szenvedő betegek nyirokcsomóiban talált kis számú rákos sejttel. A betegeknél látottak alátámasztották a laboratóriumi  állatmodelleknél felfedezett folyamtokat. A kutatócsoport a TGF-béta jelátviteli molekula új szerepét is azonosította a STING-aktivitás elnyomásában az áttétképződés nyugalmi szakaszában. Dr. Massagué korábban sokat foglalkozott a TGF-béta jelátvitelének feltárásával, illetve régóta tanulmányozza a molekula rákos megbetegedésekben betöltött szerepét.

A STING-aktivitást fokozó molekulák, az úgynevezett STING-agonisták értékelése már meg is kezdődött néhány kis elemszámú klinikai vizsgálatban. Ezeket a vizsgálatokat azonban előrehaladott stádiumban levő rákbetegeken végzik, akiknél az agresszív áttétek már megjelentek. Ebben a stádiumban a daganatsejtek már átformálták helyi mikrokörnyezetüket, hogy hatékonyabban védjék magukat a gazdaszervezet immunrendszerének támadásaival szemben.

"A metasztázis korai szakaszában a STING agonisták jobb hatást tudnak kifejteni, mert ilyenkor a tumor még nem alakította ki teljesen az immunrendszer elkerülésére alkalmas mikrokörnyezetet, és a daganatsejteken belüli STING jelátvitel magasabb lesz" - jelentette ki Dr. Massagué.

A kutatók azt remélik, hogy olyan klinikai vizsgálatot sikerül indítani, amely kifejezetten a mikrometasztázisok újonnan felfedezett sebezhetőségét célozza meg korai stádiumban szenvedő betegeknél, mivel itt két lehetséges alkalmazási mód is adódik. Az egyik megközelítés az lenne, ha a STING szignalizációs útvonalat arra használnák fel, hogy elpusztítsák a sejteket, mielőtt azok áttétet okoznának. A másik lehetőség pedig az lehet, hogy megpróbálják a sejteket örökre alvó állapotban tartani, vagyis magát az aktivációt, a felébredést akadályozná meg a STING útvonal befolyásolása.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Scientists identify cellular signaling pathway as key player in metastasis

STING inhibits the reactivation of dormant metastasis in lung adenocarcinoma