A tumorok mikrobiomja
Míg korábban úgy gondolták, hogy az emberi szervezetben megjelenő rákos daganatok sterilek, kiderült, hogy növekedésüket és a metasztázist a ráktípusra jellemző egyedi mikrobiom segítheti elő.
A Nature, a Science, a Cell és a Cancer Cell folyóiratokban több olyan tanulmány jelent meg az utóbbi öt év során, amely a tumorok mikrobiomjával foglalkozott, mivel számos új felfedezés született ezen a téren. A cikkek következtetései igencsak egy irányba mutatnak: az emberi szervezetben kialakuló rákos daganatok egyfajta szimbiózisban vannak a csak az adott ráktípusra, tumorra jellemző baktériumok vagy gombák alkotta élő mikrokörnyezettel vagy mikrobiommal. Ez az együttműködés egészen odáig terjed, hogy a mikroorganizmusok nem csak az emberi immunrendszer eltérítésével, hanem a tumorellenes gyógyszerek enzimatikus bontásával is képesek védelmezni a daganatokat, sőt akár a metasztázist is elősegíthetik. A témában a Science november 16-án jelentetett meg egy rövidebb összefoglalót, ennek fő megállapításait közöljük.
A Nature egyik cikkében Susan Bullman, a Fred Hutchinson Rákkutató Központ vezető kutatója arról számolt be, hogy szájüregi és vastagbéldaganatok vizsgálata során találhatók a tumorok belsejében olyan baktériumokat figyeltek meg, amelyek fokozzák az immunválaszok elfojtásában szerepet játszó fehérjék termelődését. Ezzel olyan láncreakciót képesek elindítani, ami egyrészt megakadályozza, hogy az immunrendszer elpusztítsa a rákos sejteket, másrészt közvetve segít az áttétek kialakulásában is. Laurence Zitvogel, a Gustave Roussy Intézet tumorimmunológusa szerint ez a vizsgálat önmagában még nem támasztja alá egyértelműen a baktériumok rákos megbetegedésekben betöltött szerepét, ám igen sokat sejtet, és kétségbe vonhatatlanul kimutatja, hogy a vizsgált daganattípusokban a baktériumok aktívan képesek megzavarni az immunrendszer működését.
Annak igazolása, hogy a mikrobák képesek a daganatok növekedésének és/vagy terjedésének elősegítésére, támogatására, új utakat nyithat az onkológiai kezelések hatásosabbá tétele felé, a legegyszerűbben például a baktériumok antibiotikumokkal történő elpusztításával. És mivel úgy tűnik, hogy minden egyes ráktípus egyedi mikrobiommal rendelkezik, a kutatók már azt is vizsgálják, hogy a mikrobák vérmintákból történő kimutatása diagnosztikai eszközként használható lenne-e bizonyos ráktípusok korai szűrésére.
A közelmúltig a rákkutatók többsége úgy gondolta, hogy a daganatok sterilek - mondja Ravid Straussman, a Weizmann Tudományos Intézet rákkutatója. De körülbelül egy évtizeddel ezelőtt, a Broad Institute posztdoktori ösztöndíjasaként Straussman véletlenül felfedezte, hogy a laboratóriumban tenyésztett emberi hasnyálmirigy- és vastagbélráksejtek nem reagáltak többé a gemcitabin nevű rákgyógyszerre, ha a tenyészetben Mycoplasma baktériumok voltak jelen. Ezek a baktériumok, mint Straussmann megfigyelte, egy gemcitabint lebontó enzim termelésével "megvédték" a tenyésztett tumorsejteket a hatóanyagtól. Straussman a gemcitabint akkor is hatástalanná tudta tenni a vastagbélrákban szenvedő egerekben, ha más típusú baktériumokat, köztük például egy Escherichia coli törzset fecskendezett be az állatokba, egy későbbi antibiotikumos kezeléssel azonban sikerült helyreállítania a gyógyszer hatékonyságát. Amikor 113 emberi hasnyálmirigydaganat-mintát vizsgált, 76%-ukban talált olyan baktériumokat, amelyek a gyógyszert bontó enzimeket termeltek – ami felvetette annak lehetőségét, hogy ezek a baktériumok hozzájárulhatnak a humán rákos megbetegedések gyógyszerrezisztenciájához. Straussman és kollégái most egy klinikai vizsgálatot terveznek annak tesztelésére, hogy antibiotikumok kiegészítő adagolásával hatásosabbá tehetők-e a jelenleg a hasnyálmirigyrák kezelésében alkalmazott terápiás módszerek.
Nem sokkal később Gregory Sepich-Poore, a San Diego Kaliforniai Egyetemen (UCSD) Rob Knight mikrobiom-kutató laboratóriumában a hasnyálmirigyrák korai diagnosztizálásának módjait kutatta. Straussman 2017-es tanulmányán felbuzdulva Sepich-Poore elkezdte átfésülni a Cancer Genome Atlast, az emberi rákos betegségek nagy DNS-adatbázisát, hátha mikrobákból származó génszakaszokra bukkan. Knighttal és munkatársaival együtt 2020 márciusában arról számoltak be, hogy az általuk vizsgált 33 ráktípus mindegyikében jelen volt mikrobiális RNS és DNS, és hogy minden ráktípusnak egyedi mikrobiomja van. A kutatócsoport a rákos betegek vérmintáiban is megtalálta ezeket a típusonként jellemző, eltérő mikrobiális génszakaszokat. Eredményeik alapján Sepich-Poore és Knight társalapítói lettek a San Diegó-i székhelyű Micronoma nevű startupnak, amelynek célja a korai stádiumban lévő rákos megbetegedések vérmintákból (folyékony biopszia, liquid biopsy) történő azonosítása. Később, még mindig 2020-ban Straussman és kollégái megerősítették, hogy számos daganattípusban a mikrobáknak valóban sajátos, csak az adott típusra jellemző populációi vannak, és megállapították azt is, hogy ezek többnyire a rákos sejtek belsejében, nem pedig a sejtek környezetében helyezkednek el.
A daganatokban gyakran nem csak baktériumok, hanem gombák is megtalálhatók: a Cell folyóiratban 2022. szeptemberében közzétett, 17 ezer daganatot vizsgáló tanulmányukban a UCSD és a Weizmann kutatócsoportjai 35 ráktípus mindegyikében találtak gombafajokat. Ismét elmondható, hogy minden egyes ráktípushoz a fajok meghatározott kombinációja társult, ami segíthet a Micronoma diagnosztikai eszközeinek finomításában. (Straussman jelenleg a vállalat tudományos tanácsadó testületének tagja.)
A tanulmány egy másik, igen jelentősnek tűnő eredményről is beszámolt, mégpedig arról, hogy gombafajok bizonyos kombinációi több ráktípusban (a legerősebben a petefészek- és emlőrák esetében) korrelációt mutattak az alacsonyabb túlélési esélyekkel. Októberben a Cancer Cell folyóiratban egy másik kutatócsoport igen hasonló eredményekről számolt be baktériumokkal végzett vizsgálataik kapcsán: itt is úgy tűnt, hogy egy bizonyos bakteriális mintázat jelenléte gyorsítja a halálozást hasnyálmirigyrákban. A kezelés után 2 évvel megduplázódott a túlélés valószínűsége azoknál a betegeknél, akiknél a kutatók által kimutatott jellegzetes mintázat nem volt jelen.
Korábban még egyetlen vizsgálat sem mutatta ki, hogy a gombák vagy baktériumok jelenléte pontosan hogyan vezethet kedvezőtlenebb kimenetelekhez. Bullman és munkatársai a közelmúltban a szájüregi rákban szenvedő betegekből eltávolított nyolc, illetve vastagbélrákos betegekből eltávolított 19 daganat tanulmányozásával foglalkoztak a kérdéssel. A mikrobák tumoron belüli eloszlásának feltérképezése azt mutatta, hogy csak a daganatok meghatározott területeit kolonizálták. Ezekben a fertőzött régiókban magas volt az olyan fehérjék szintje, amelyekről ismert, hogy elnyomják a rákellenes T-sejteket, illetve elősegítik a daganat növekedését. A kutatók megállapították, hogy a megfigyelt, baktériumok által kolonizált tumorrégióktól a T-sejtek távol maradnak, a tumorok belsejében csak nagyon kevés található belőlük, pedig pont itt lenne dolguk. E helyett a vizsgált intratumorális régiók neutrofileket tartalmaztak - egy olyan immunsejt-típust, amely többek között a fertőzések ellen harcol.
Az in situ térprofilozó módszerek és az egyetlensejt-szekvenálás (single-cell RNA sequencing) segítségével a kutatók megállapították, hogy a baktériumok előszeretettel fertőzik a szervek belső felszínét borító elrákosodott hámsejteket, és hogy csak azok a sejtek mutattak immunszuppresszív és daganatokat támogató tulajdonságokat, amelyekben a Fusobacterium és Treponema baktériumok domináltak.
Egy későbbi vizsgálatban Bullman és munkatársai Fusobacterium fajokat tenyésztettek együtt vastagbélrák szferoidokkal - emberi tumorok egyszerű modelljeivel -, amelyeket neutrofileket tartalmazó mátrixba ágyaztak, és összehasonlították őket a baktériummentes szferoidok viselkedésével. A baktériumok jelenlétében a neutrofilek hajlamosak voltak a rákos sejtek felé mozogni, ugyanúgy, mint a beteg tumormintákban. A kutatók azt is látták, hogy a fertőzött rákos sejtek leszakadtak a szferoidokról és vándoroltak, ami Bullman szerint az áttétképződés jele lehet.
Zitvogel szerint a tanulmány hihető képet fest arról, hogyan akadályozhatják a mikrobák a szervezet rák elleni védekezését. Véleménye szerint azonban a szferoid modell egy erősen redukcionista megközelítés, mivel az emberi szervezet, amely immunsejtek változatos arzenáljával és diverz, nagyrészt hasznos mikrobiommal rendelkezik, más mechanizmusokat is alkalmazhat, amelyek megakadályozzák a rákos daganatok metasztázisainak képződését.
A tanulmány kis elemszámú volt, és csak kétféle ráktípust vizsgált, teszi hozzá Straussman, így még rengeteg munka vár rájuk. De Bullman kutatása megmutatta azt a módszert, amely hasznos lehet egy tumorok mikrobiomjának feltárásában.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Bacteria in tumors may promote cancer
Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer
Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach
The human tumor microbiome is composed of tumor type–specific intracellular bacteria
Pan-cancer analyses reveal cancer-type-specific fungal ecologies and bacteriome interactions
Tumor microbiome links cellular programs and immunity in pancreatic cancer
