A keringő tumor-DNS vizsgálata és a daganatáttét

A vizsgálat a vérben keringő daganatos DNS-re (ctDNA) fókuszál. A ctDNS komplett genomjának szekvenálásával információt nyerhetünk a szervezetben szóródó különböző áttétekről, hogy a rákkutatás legfontosabb célja az, hogy az egyes betegek áttétes daganatainak megismerésével jobb kezelést tudjunk adni, és el tudjuk kerülni a toxikus hatásokat. Viszont az áttétes daganatból ritkán veszünk szövetmintát, mert általában invazív és a beavatkozás komplikációkkal járhat. Ez akadályozta régebben a kiterjedtebb vizsgálatokat.

A kezeléssel szembeni rezisztens klónok szaporodása miatt vesztjük el csaknem az összes daganatos betegünket, és mint azt a kasztráció-rezisztens prosztatarákban látni lehet, ez csaknem mindig az androgén receptor lokuszban történő változások következménye. A klónok fejlődési folyamatainak megértése olyan kezelési stratégiák kialakításában segíthet, melyekkel korlátozni tudjuk ezeket a folyamatokat és megnyújthatjuk betegeink életét.      

A próba módszerei

A vér mintavételének (az u.n. „liquid-biopsziának”) a technikáját a rák genotipizálása és a betegség longitudinális követésére fejlesztették ki. A ctDNS próba egyre inkább befolyásolja a daganatos betegellátást, mivel hozzásegít az áttétes daganat biológiájának megismeréséhez.

Dr. Alexander Wyatt (University of British Columbia, Vancouver, a Vancouver Prostate Cancer vezető kutatója) és munkatársainak a Nature c. folyóiratban 2022. július 20-án megjelent igen előremutató munkájukban agresszív, a kezelésekkel szemben rezisztens prosztatarákban szenvedő betegek vérmintáiban sorozatos teljes genom szekvenálásával értékelték a rákos sejten belüli genetikai kód minden részletét. Felmérték a genom eltéréseit, megállapították, hogy a legtöbb áttétes daganatos beteg szervezetében különböző áttéti szóródás van. Az egyes daganatok genetikai felépítéséről az információkat egy teljesen új számítógépes program segítségével szerezték, és ez az információ inkább magára a betegségére, semmint a daganatos áttétre volt jellemző. A jövőben az ilyen információ segítségével a további kezeléssel kapcsolatban kedvezőbb döntéseket lehet majd hozni.

A kezelésre adott válasz megértése érdekében sorozatos ctDNS mintákat vettek. Figyelmüket az androgén receptor jelátviteli út gátlóira koncentrálták. Kimutatták, hogy az áttétes prosztatarák jelenlegi kezelései aktívan megváltoztatják a szervezetben lévő daganatos sejtpopuláció felépítését és ennek következtében egy biológiailag agresszív, rezisztenciához vezető sejtpopuláció szelektálódik. Pontosan felmérhetők az áttétes prosztatarák leggyakoribb kezeléseinek genetikai rezisztenciára vezető mechanizmusai. A technika természetesen más daganatoknál is alkalmazható.

A kutatók a ctDNS-ben az áttétek mRNS expressziójára utaló nukleoszóma lábnyomokat (nucleosome footprint) használtak egyidejű biopsziákkal. Meghatározták az androgén receptor transzkripciós faktor jelátvitelnek – a kezelések által indukált - változásait. Ez azt jelenti, hogy a ctDNS teljes genom-szekvenálása rámutathat a sejtben zajló aktuális folyamatokra, melynek segítségével az orvos előre meg tudja határozni, hogy az egyes betegeknél mi lesz a hatásos, vagy a hatástalan kezelés. Így néhány csepp vérből jelentősen új információkat szerezhetünk a daganatról, melyeket az elkövetkezendő klinikai vizsgálatokban fel lehet majd használni a beteg életének meghosszabbítására szolgáló új kezelési stratégiák kialakítására.

Klinikai vizsgálatok

A teljes genom ctDNS szekvenálási technológia csak minimálisan invazív, olcsó, elérhető, több nagy klinikai vizsgálatban is alkalmazzák a terápiás rezisztencia mechanizmusainak tanulmányozására. Ilyen a Vancouver Prostate Centre és a BC Cancer által kanadai betegeken végzett „precíziós onkológiai” vizsgálat is.

A liquid biopszia által nyújtott előnyöket a betegek azonnal élvezhetik. A módszerek és a számítógépes programok szabadon hozzáférhetők, így a technológiát más daganatoknál és klinikai helyzetekben is alkalmazni lehet.

Dr. Christopher Mueller (Queens’ Cancer Research Institute, Queens’ University) szerint a legfontosabb kérdés a daganatok túlnyomó többségében az, hogy milyen módon történik a klónok fejlődése, és mi működteti a daganatokat? Az előrehaladott prosztatarákban végzett vizsgálat mintául szolgálhat további tanulmányokhoz is.

Dr. Mueller és munkatársai az előrehaladott prosztatarák pontosabb kezelését elősegítő tovább kutatja azokat a biomarkereket és ctDNS tesztek kutatása mellett az áttétes emlőrák, az uveális melanoma, a prosztata-, a pancreas- és a tüdőrák vizsgálatára és monitorozására is alkalmas vérteszteket is kidolgoztak.

Forrás:

Crist C. Blood test could provide insight into patients’ metastatic cancer. Medscape Medical News. August 01, 2022.

Herberts C, Annala M, Sipola J, et al. Deep whole-genome ctDNA chronolgy of treatment-resistant prostate cancer.  Nature. Published online 20, July, 2022. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04975-9