Liquid biopszia és metasztázis-gátlás

A sejtmentes DNS (cell-free DNA/cfDNA) a sejtek pusztulása után a vérbe jutó egy vagy kettős szálú DNS-töredék. Ezek a DNS-töredékek egyaránt származhatnak tumoros sejtekből, a magzat sejtjeiből, kórokozók sejtjeiből, a sejtmagból és a mitokondriumokból. Az elmúlt évtizedben kutatások indultak a vérből kinyert sejtmentes DNS (liquid, azaz folyékony biopszia, másnéven folyadék-biopszia) daganatdiagnosztikában, magzati diagnosztikában (Down-kór kimutatása anyai vérből) és transzplantációs diagnosztikában történő felhasználására (ez utóbbi esetén lehetséges fertőzés, illetve a beültetett szerv sérülésének, kezdődő kilökődésének kimutatása is).

 A sejtmentes DNS karrierje 1994-ben indult, amikor rákos betegek véréből származó cfDNS-ben mutatták ki a jól ismert tumorasszociált RAS génmutációt, és javasolták annak diagnosztikus markerként történő használatát. Az újgenerációs szekvenálás és a mesterséges intelligencia elterjedésével a minimálisan invazív folyadék-biopszia a precíziós, genomikai orvoslás egyre ígéretesebb területévé válik (a szekvenáláshoz szükséges polimeráz láncreakció kifejlesztője, a Nobel-díjas Kary Mullis 74 éves korában, idén augusztus 7-én hunyt el).

 Mint arról az Amerikai Klinikai Onkológus Társaság (ASCO) nyári konferenciáján is beszámoltak, jól halad a tumorokból származó sejtmentes DNS, azaz a cirkuláló tumor DNS (ctDNS) biomarkerként történő felhasználásának kutatása. A remények szerint a ctDNS révén monitorozni lehet majd a betegségprogressziót, a terápia hatékonyságát és a tumor esetleges kiújulását. A konferencián többek között elhangzott, hogy a melanoma diagnosztizáláskor mért mutáns BRAF ctDNS szintje negatív korrelációt mutat a beteg túlélésével, míg a négy hetes kezelés hatására kimutathatósági szint alá csökkenő BRAF ctDNS a beteg hosszabb túlélést jelzi előre. Más kutatók arról számoltak be, hogy a ctDNS monitorozása a melanomák 50%-ánál jelentkező agyi áttétek esetén nem alkalmas az immunellenőrzőpont-gátló kezelés hatékonyságának nyomon követésére, mivel a vér-agy-gát kiszűri a DNS-töredékeket, így azok nem jutnak be a vérbe. A hepatocellularis carcinoma (HCC) kiújulása azonban kimutatható folyadék-biopsziával: a legtöbb HCC-beteg hepatitis B vírussal fertőzött, a májsejt kromoszómáiba beépült virális DNS a májsejt pusztulása után kimérikus, virális és sejt eredetű DNS-t egyaránt tartalmazó DNS-ként kimutatható a vérből. Az ASCO-n ismertetett kutatás szerint, amennyiben a HCC sebészi eltávolítása után két hónappal is kimutatható a vérből a kimérikus DNS, a tumor a következő évben 82%-os valószínűséggel kiújul. A kimérikus DNS a rekurrens tumor klonalitásának megállapítására is alkalmas: az ismertetett vizsgálat szerint a kiújult HCC-k zöme az eredeti HCC-sejtekből származott.

 A Biochemical and Biophysical Research Communications című szaklap egy friss tanulmánya azt elemezte, hogy milyen enzimatikus útvonalakon keletkeznek a cfDNS töredékek. A japán kutatók megállapították: ctDNS nekrózis (sérülés, gyulladás) és apoptózis (programozott sejthalál) útján is keletkezik, és mindkét folyamatban alapvető egy makrofágok által termelt endonukleáz enzim, a DNase1L3 szerepe. Érdekes módon, a DNase1L3 képes lebontani a neutrofil sejtek által létrehozott DNS-hálót is. A neutrofilek a DNS-molekulákból összeragasztott hálót (neutrophil extracelluláris trap/csapda; NET) a baktériumok véráramban való terjedésének akadályozása érdekében hozzák létre, a NET azonban kiváló fészket jelent a vérbe jutó tumoros sejtek számára, elősegíti azok növekedését, terjedését. A továbbiakban a kutatók azt fogják vizsgálni, hogy a DNase1L3-kezelés alkalmas-e a metasztázisok kialakulásának megelőzésére.