Az emlőrák-rezisztencia és metasztázis “ki/bekapcsoló gombja”

A Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) folyóiratban december 20-án jelent meg a Stanford University (Kalifornia, USA) kutatóinak cikke, amelyben az emlőrák terápiarezisztenciáját és áttétképződését ki/bekapcsoló molekulára bukkantak, de a felfedezés nem csak emlőrákban, hanem a glioblasztóma, a hasnyálmirigy- és a tüdőrák kezelésében is új fordulatot hozhat.

Ígéretes hatásosságuk ellenére az immunterápiás kezelések számos rákos megbetegedés, leginkább az előrehaladott stádiumú emlőrákos esetek több mint 80%-ánál sem hoznak eredményt: sokan nem reagálnak a terápiára, illetve számos olyan betegnél, aki mégis reagál a kezelésre, végül áttétek képződnek. A Stanfordon folyó, Lingyin Li vezette kutatás úgy tűnik, megtalálta ennek a jelenségnek az okát: eredményeik szerint az ENPP1 nevű fehérje (ektonukleotid pirofoszfatáz/foszfodiészteráz-1) olyan be- és kikapcsoló gombként működik, amely szabályozza az emlőrák azon képességét, hogy ellenálljon az immunterápiás kezeléseknek, majd áttétet képezzen.

“Hideg” daganatokból “forró” tumorok

Az immunterápiák, mint például a pembrolizumab (Keytruda), úgy működnek, hogy blokkolják a rákos sejteknek az immunrendszer T-sejteit gátló hatását. Ahhoz azonban, hogy ez hatékony legyen, a T-sejteknek be kell tudniuk hatolni a daganatba, hogy elvégezhessék feladatukat. Az úgynevezett "forró" daganatok, mint például a melanoma és a tüdőrákok egy alcsoportja így jól kezelhetők immunterápiákkal, de sok más ráktípus, például az előrehaladott emlőrák és a hasnyálmirigyrák "hideg" tumorokat alakít ki, azaz a T-sejtek nem képesek infiltrálódni, behatolni a daganat belsejébe.

A kutatást vezető Li alapvető elképzelése az volt, hogy a “hideg” tumorokat “forróvá” teszi. Vizsgálatait a cGAMP-pal (extracelluláris 2′3′-ciklikus-GMP-AMP) kezdte, egy olyan molekulával, amelyet a sejtek akkor termelnek, amikor a DNS-ük károsodik - ez akkor következik be, amikor egy sejt rákossá válik. Ha érintetlenül hagyják, a cGAMP aktiválja az immunválaszt az úgynevezett STING-útvonalon keresztül, ami segíthet “forróvá” tenni a daganatot. Li már korábban észrevette, hogy a cGAMP a sejteken kívülre exportálódik, de gyakran, még mielőtt hatásos immunválaszt válthatna ki, egy ENPP1 nevű fehérje bekebelezi, felzabálja ezeket a molekuláris vészjelzéseket. Ebből arra következtetett, hogy az ENPP1-nek szerepe lehet abban, hogy a “hideg” tumorok infiltrációmentesek maradnak. Az ENPP1 magas szintje számos rákos megbetegedésnél igen rossz prognózissal korrelál, ám az óvatosság ajánlott volt, mivel a fehérje számos egyéb feladatot is elláthat a szervezetben, ezért Li először azt próbálta megállapítani, vajon a cGAMP-bekebelező, vészjelzést kioltó képessége jelenti-e egyedüli klinikai jelentőségét.

Li a University of San Francisco két professzorával kezdett együttműködést: munkáját Hani Goodarzi és Laura Van't Veer, az I-SPY 2 klinikai vizsgálat vezetője segítette. Az ENPP1 szintje természetesen egyénenként változó, ezért a csoport az I-SPY 2 klinikai vizsgálatban részt vevő betegek adatait elemezte annak érdekében, hogy megfigyeljék, hogyan változik a pembrolizumab kezelésre adott válasz a diagnózis időpontjában mért ENPP1-szint függvényében.

Az eredmények megdöbbentőek voltak. A magas ENPP1-szintű betegeknél alacsony volt a pembrolizumabra adott válasz aránya és nagy volt az áttétek kialakulásának esélye. Az alacsony ENPP1-szinttel rendelkezők viszont nagy arányban reagáltak a pembrolizumabra, és nem képződtek áttéteik. Az ENPP1 tehát mind az immunterápiára adott választ, mind a metasztázis valószínűségét előre jelezte. Li számára ekkor két dolog vált hirtelen világossá: az ENPP1 kritikus jelentőségű az áttétek képződése során és nem csak az elsődleges daganatok kialakulásában; másrészt pedig, hogy az ENPP1-et az egészséges sejtekben is vizsgálni kell, nem csak a rákos sejtekben.

“A laboratóriumunkban kifejlesztett legfinomabb molekuláris módszereket használva próbáltam kideríteni, hogy pontosan hogyan is lehet az ENPP1-nek ilyen drámai hatása a klinikai eredményekre” - nyilatkozta Songnan Wang a tanulmány első szerzője.

Egy sor egér modellszervezeten végzett vizsgálat eredményeként Wang bebizonyította, hogy az ENPP1 teljes eltávolítása, vagy csak a cGAMP-blokkoló képességének megszüntetése normális és rákos sejtekben pontosan ugyanazt az eredményt hozta: csökkent a tumor növekedése és az áttétek száma. De a legfontosabb eredmény, hogy a kutatócsoport bebizonyította: hatását az ENPP1 közvetlenül a STING-útvonal elnyomásával fejti ki.

Az immunológiai folyamatok biokémiai útvonalait gyakran egyfajta “kaszkádként”, vízesésként írják le, ahol a szignálok sorozata olyan lefelé irányuló (downstream) folyamatokat indít el, amelyek végül válaszreakcióhoz vezetnek.

“Ahhoz, hogy a tumorok blokkolják az immunrendszer ellenség-felismerő képességét, ezekre a vízesésekre olyan gátakat kell építeniük, amelyek megakadályozzák a jelek áramlását, a szignalizáció folyamatát” - fejtette ki Li. “Vizsgálatunkban kimutattuk, hogy az ENPP1 pontosan úgy viselkedik, mint egy nagy gát a vízesés tetején.”

Ez egyrészt azt jelenti, hogy a klinikusok az ENPP1 szintjét felhasználhatják az emlőrákos betegeknél hatásos kezelések meghatározásához, másrészt pedig, hogy az ENPP1 gátját leromboló gyógyszerek hatékonyabbá tehetik a már meglévő terápiás lehetőségeket. Itt a jó hír az, hogy már jelenleg is több ENPP1-gátló áll fejlesztés alatt. És bár ez a kutatás kizárólag az emlőrákra összpontosított, Li úgy véli, hogy az ENPP1 kritikus szerepet játszik másfajta ráktípusokban kialakuló “hideg” tumorok esetében is.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Researchers uncover on/off switch for breast cancer metastasis

ENPP1 is an innate immune checkpoint of the anticancer cGAMP–STING pathway in breast cancer

Irodalmi hivatkozás:

Songnan Wang et al, ENPP1 is an innate immune checkpoint of the anticancer cGAMP–STING pathway in breast cancer, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2313693120