Kitakarítható az agyból a béta-amiloid? – I. rész
Két friss közlemény új megvilágításba helyezte azt a kérdést, hogyan károsítja az Alzheimer-kórban az agyi parenchimában plakkokban lerakódó béta amiloid peptid a vér-agy gát, illetve a vér-likvor gát sejtjeit. Felvetődött a jövőbeli terápiás hasznosítás lehetősége is.
Az Alzforum honlap párhuzamosan ismertet két friss közleményt, amelyek hatására új terápiás célpontok kerülhetnek az Alzheimer-kutatás homlokterébe. A dublini Trinity College kutatócsoportjának közleménye a Science Advances című online folyóiratban; a másik, belga kutatók által jegyzett közlemény pedig a Journal of Neuroscience-ben jelent meg szeptember közepén. Először a Matthew Campbell vezette ír kutatócsoport munkáját tekintjük át.
Campbell és munkatársai arról számolnak be, hogy a 40 aminosav hosszúságú béta-amiloid peptid (Aβ40) monomerjei réseket nyitnak a vér-agy gát endotélsejtjei között, s ezeken a réseken keresztül a véráramba lépve kiürülhetnek az agyból. Egér modellben megfigyelték, hogy a vér-agy gát átmeneti gyengítése fokozza az Aβ clearance-ét, csökkenti az agy amiloidterhelését, és javítja a kognitív működést, ami arra utal, hogy a mechanizmus terápiásan is kiaknázható.
A vér-agy gát az agyi hajszálerek endotéliumában található. Az itteni endotélsejtek közötti résekben speciális sejtkapcsoló struktúrák, a zonula occludens-ek (angolul: tight junctions) gátolják a szabad anyagáramlást mindkét irányban. Az anyagforgalom megakadályozásában a klaudin-5 és okkludin nevű fehérjének tulajdonítanak kulcsszerepet. A tight junction sejtkapcsolatok nélkülözhetetlenek az agyi homeosztázis fenntartásához, viszont megnehezítik az agyban termelődő salakanyagok, köztük az Aβ kiürítését. Az Aβ kis mennyiségben aktív transzporttal, az endotélsejteken keresztül is átjuthat a vér-agy gáton, de a most közölt eredményekből úgy tűnik, hogy az endotélsejtek közötti ún. paracelluláris úton is távozhat az agyból béta-amiloid. Ebből a szempontból igen figyelemreméltó – autoregulációra utaló – megfigyelés, hogy az Aβ gátolja a tight junction fehérjék termelődését.
Az utóbbi megfigyelést az ír kutatók is megerősítették: endotélsejt-tenyészetekben kimutatták a klaudin-5 és az okkludin termelődésének szintetikus Aβ40 monomerek és dimerek hatására bekövetkező gátlását. Ezenkívül az amiloid prekurzor fehérjét fokozottan exprimáló idős Tg2576 egerekben csak kevés klaudin-5-öt és okkludint detektáltak azokban a kapillárisokban, ahol sok volt az amiloid. Harminc, Alzheimer-kórban elhunyt beteg és nem Alzheimer-kóros kontrollcsoport postmortem agyszövetmintáit vizsgálva csökkent mennyiségben találtak klaudin-5-öt és okkludint a sok amiloidot tartalmazó területeken, de normális mennyiségben az amiloidlerakódásoktól mentes hajszálérszakaszokon, alig néhány mikronnal odébb.
Elég lehet-e az említett tight junction fehérjék mennyiségének csökkenése ahhoz, hogy az Aβ40 a vérrel eltávozzon az agyból? A kérdés megválaszolására Campbell és csoportja kis interferáló RNS-sel (siRNS) gátolta a klaudin-5 és az okkludin transzlációját a vér-agy gátat modellező endotélsejt-tenyészetekben. Azt találták, hogy az Aβ40 monomerek áthatoltak a meggyengült vér-agy gáton, a dimerek azonban nem. Eszerint a sejtek közötti rések a 8 kDa-nál kisebb molekulák számára átjárhatók. Ugyanezeknek a tight junction fehérjéknek a gátlása vad típusú egerekben lehetővé tette a 3 kDa méretű, de nem tette lehetővé a 10 kDa méretű molekuláknak az agyból a vérbe való kilépését.
Végül a szerzők megvizsgálták, elősegítheti-e ez a fokozott permeabilitás az amiloidfelesleg kiürülését. Kilenc hónapon át, 3 hetenként egyszer szisztémás siRNS kezeléssel gátolták a klaudin-5 és az okkludin expresszóját Tg2576 és APPPS1 egerekben. Ennek nyomán a szolubilis Aβ40 szintje a plazmában mintegy háromszorosára ugrott, miközben az agyban felére csökkent. A kezelt állatok jobban teljesítettek a téri memóriát mérő T-labirintus tesztben.
Az eredmények Campbell és munkatársai szerint új terápiás célpontot jelölhetnek ki. Most azt kutatják, hogy ha a tight junction fehérjéket egerekben gátolják közvetlenül anti-amiloid antitest beadása előtt, fokozódik-e az Aβ-nak az agyból való kiürülése. A tight junction fehérjék siRNS-ekkel történő gátlása eddig egereken is, majmokon is biztonságosnak tűnt, nem tapasztaltak agyödémát a vér-agy gát megbomlásának jeleként, feltehetően azért, mert a gát csak kis mértékben és rövid időszakokra válik átjárhatóvá.
Az eredményeket Roy Weller, a Southamptoni Egyetem kutatója is ígéretesnek tartja. „Az adatok azt mutatják, hogy az Aβ-nak a vérbe való felszívódása befolyásolható, ezzel az agyi amiloid szintje csökkenthető, a kognitív hanyatlás lassítható.” Mindemellett, ha lesznek ilyen támadáspontú gyógyszereink, nagy figyelmet kell majd fordítani a mellékhatásaikra is, hiszen a meggyengült vér-agy gáton át toxikus molekulák juthatnak be az agyba.
