Az immunellenőrzőpont gátlók esetleges dermatológiai mellékhatásai

Az immunellenőrzőpont-gátlókkal (ICI-kkel) kezelt daganatos betegeknél bullózus pemphigoidnak nevezett immunmediált állapot alakulhat ki: nagy, folyadékkal töltött hólyagok jelennek meg a bőrön, ami miatt a kezelés azonnali leállítása, vagy időleges felfüggesztése szükséges. E kórállapot kockázata szignifikánsan magasabb a 70 évesnél idősebbekben vagy a bőrdaganatokban szenvedőkben, de jelentkezése egyben a kezelés jó terápiás hatását jelzi.

Az ICI kezelésben részesült daganatos betegek kb. 40%-ánál immunfüggő dermatológiai mellékhatások (AE-k) jelentkeznek, melyek az European Academy of Dermatology and Venereology munkacsoport szerint az enyhe kiütésektől kezdve a haj és a körmök elváltozásáig, sőt, az olyan életveszélyes állapotokig terjedhetnek, mint a Stevens-Johnson szindróma (ami a toxikus epidermális nekrolízis egyik formája). A kívánatos daganatellenes válasz gyakran csak az immunterápiával kapcsolatos mellékhatások (irAE-k) árán érhető el, és egyéb szerveket is érinthet. Az „idiopathiás” bullózus pemphigoid kockázati faktorai közé tartozik az előrehaladott életkor, a 2-es típusú diabetes, a dipeptidil peptidáz-4 gátlók használata, a cerebrovaszkuláris és a neurokognitív betegségek. Az ICI-k használatához társuló bullózus pemphigoid és az egyéb dermatológiai jelenségek kockázati faktorait alig ismerjük.

Az ICI kezelés mellé társuló bullózus pemphigoid kockázati faktorainak felkutatására Dr. Nicole R. Leboeuf (Brigham and Women’s Hospital, Boston) és a JAMA Dermatology-ban megjelent retrospektív vizsgálatukban eset kontroll elemzést végeztek. Az ICI-kezelés eredetű bullózus pemphigoidok gyakoriságának megállapítására átnézték a Harvard egyetemmel kapcsolatban lévő három kórházban 2014 októbere és 2020 decembere között valamennyi ICI-kezelt betegének kórlapját, akik vagy PD-1 gátló pembrolizumab (Keytruda) vagy nivolumab (Opdivo) kezelést, vagy citotoxikus T-limfocitához társult 4-es fehérje gátló ipilimumab (Yervoy) kezelést kaptak. Kontrollként a Dana Farber rákregiszterből kikeresték a fenti periódus során ICI kezelésben részesülőket.

Életkor szerint (69 év alattiak és a 70 fölöttiek), nem szerint, az alkalmazott ICI gyógyszer szerint, daganatok szerint és a feltételezhető kockázati faktorok szerint csoportosították a betegeket. „Propensity score matching” (hajlandósági pontszám-egyezés) szerint történt az életkor, a daganat típusa, a használt ICI anyag, és az ICI ciklusok száma alapján a beteg és a megfelelő két kontroll személy egyeztetése.

Összesen 5636 beteg kapott ICI kezelést, 35 betegnél (0,6%) alakult ki bullózus pemphigoid. Átlagos életkoruk 72,8 év volt, 71,4%-uk férfibeteg volt. A többváltozós logisztikus regressziós modellben 2955 beteg szerepelt, és a bőrelváltozással szignifikánsan összefüggő faktorok a következők voltak: 70 éves, vagy idősebb életkor (OR: 2,32, P=0,01), melanoma (OR: 3,21, P< 0,001), vagy egyéb bőrdaganat (OR: 8,32, P<0,001). A 35 pemphigoidos beteget a megfelelő kontroll betegekkel összehasonlítva megfigyelték, hogy az ICI kezelésre szignifikánsan több teljes, vagy részleges tumoros válasz alakult ki a bullózus pemphigoidot elszenvedő betegeknél (OR: 3,37, P=0,01) és nagyobb volt a tumoros válasz valószínűsége a pemphigoidos betegeknél a kontroll esetekhez képest (OR: 82,9% vs 61,4%, P=0,03). 

A 5636 daganatos, immunterápiával kezelt beteg közül mindössze 35 betegnél (0,6%) keletkezett bullózus pemphigoid. Ez a 0,6%-os arány valóban kicsi, de mégis jelentősen nagyobb az általános népességben várhatónál. Annak ellenére, hogy a bullózus pemphigoid miatt a kezelés megszakítására lehet szükség, megjelenése mégis egy várhatóan kedvező daganatos válaszra utal. Az ICI kezelésben részesülő betegeknél lehetőleg korán fel kell ismerni és el kell kezdeni kezelni az adott tumoros betegséget kevésbé globálisan immunszuppresszív, vagy egyéb T-sejt depléciót okozó szerekkel, mint pl. az omalizumab, a dupilumab, vagy a rituximab. A B-sejtek CD20 ellenes szerekkel végzett depléciója nem okoz olyan súlyos mellékhatásokat, mint az immunellenőrzőpont gátlás.    

Dr. Ryan Sullivan (Massachusetts General Hospital Cancer Center) onko-dermatológus szerint az eredmények alapján felmerül a kérdés, hogy mi az összefüggés a bőrdaganatok és az immun-kezeléssel kapcsolatos mellékhatások megjelenése között, nehezen érthető, hogy a bullózus pemphigoid, ez a vélhetően antitestek által mediált mellékhatás miért keletkezik gyakrabban a bőrdaganatos betegekben. Viszont az ICI kezelés előnyei jóval meghaladják a dermatológiai mellékhatások (pl. a bullózus pemphogoid) hátrányait. Elgondolkoztató, hogy mi okozza a toxicitást, miben is áll ez a jelenség, mivel lehetne azt az ipari mennyiségű szteroidokon kívül kezelni, és közben reménykedni, hogy minden rendben van.

Forrás:

Osterweil N. Age, skin cancer risks for ICI-induced bullous pemphigoid. Medscape Medical News. April 21, 2022.

Said JT, Liu M, Talia J, et al. Risk factors for the development of bullous pemphigoid in US patients receiving immune checkpoint inhibitors. JAMA Dermatol. Published online April 13, 2022. doi:10.1001/jamadermatol.2022.0354