Leigh-szindróma kezelése gyógyszeres úton

A Cell folyóiratban február 17-én jelent meg a Gladstone Institutes kutatóinak cikke, amelyben a Leigh-szindróma kezelésére alkalmas készítményt mutattak be. A Leigh-szindróma az egyik leggyakoribb gyermekkori mitokondriális betegség, amelyben a mitokondriumok - a sejtek oxigén felhasználásával energiát termelő részei - nem működnek hatékonyan, ami a szövetekben a fel nem használt oxigén felhalmozódásához vezet. Bár a szervezetnek oxigénre van szüksége a túléléshez, ez a magas oxigénszint gyorsan károsítja és elpusztítja a sejteket.

Az átlagember számára a nagy tengerszint feletti magasságban való élet - ahol kevesebb az oxigén, mint a tengerszinten - egészségügyi előnyökkel járhat, a szívbetegségek alacsonyabb arányától kezdve a jobb állóképesség kialakulásáig. Az öröklött mitokondriális betegségekkel születettek számára azonban, akik ritkán élik túl a gyermekkort, a hegycsúcsokon található alacsony oxigénszintű levegő életmentő lehet, mivel meghosszabbíthatja az élettartamukat és megszüntetheti a tüneteiket.

A Gladstone Institutes kutatói a mostani tanulmányban egy olyan gyógyszert ismertetnek, amely képes utánozni az alacsony oxigénszintű levegő belégzésének hatásait. A vizsgálatok során a HypoxyStat nevű készítmény Leigh-szindrómás egér modellszervezetekben (Ndusa4 knock-out egereknél) több mint háromszorosára hosszabbította meg az élettartamot, és visszafordította az agykárosodást és az izomgyengeséget, még akkor is, ha a betegség késői stádiumában adták be.

“Nem életszerű, hogy minden ilyen betegségben szenvedő beteg a hegyekbe költözzön” - nyilatkozta Dr. Isha Jain a tanulmány vezető szerzője. “De ez a gyógyszer egy ellenőrzött és biztonságos módja lehet annak, hogy az alacsonyabb oxigénszintű levegő kétségtelen előnyeit a betegeknél is alkalmazzuk.”

A HypoxyStat-ban használt kismolekulás hatóanyag kidolgozásában a Maze Therapeutics kutatói is részt vettek, és a Gladstone kutatócsoportja már a HypoxyStat második generációs változatait értékeli a humán alkalmazásra vonatkozó vizsgálatok megkezdése érdekében.

A cikk első szerzője, Dr. Isha Jain tagja volt annak a kutatócsoportnak, amely bebizonyította, hogy a 4500 méteres tengerszint feletti magasságban található oxigénszegény levegő belégzése egerekben képes kezelni a Leigh-szindrómát. A terápia azért működik, mert mivel kevesebb oxigént lélegeznek be a tüdőbe és szállítják a szervekhez, a hibás mitokondriumok túlterhelése annál kisebb lesz, így a szövetekben nem halmozódik fel felesleges oxigén.

“Egyfajta kereslet-kínálati eltérésről van szó: ha csökkentjük az oxigénellátást, akkor mérsékeljük ezt az eltérést.” - összegzett Jain. A Gladstone Institutes kutatói ezért egy olyan hatóanyagot fejlesztenek ki, amely az alacsony oxigénellátású terápia sejtszintű hatásait utánozza az örökletes mitokondriális betegségek kezelésére anélkül, hogy magaslati levegőre lenne szükség. A kutatók a hemoglobinra összpontosítottak, arra a molekulára, amely az oxigént a véráramban szállítja és eljuttatja a szövetekhez:

”Ha manipuláljuk, hogy a hemoglobin milyen hatékonyan, milyen erősen köti meg az oxigént, akkor azt is befolyásolhatjuk, hogy az hogyan jut el a szövetekhez” - fejtette ki Skyler Blume, a cikk társszerzője. „Bár lehet, hogy ez első hallásra furcsának tűnik, de olyan gyógyszert terveztünk, amely az oxigént erősebben  köti meg a hemoglobinon. Ez azt jelenti, hogy az oxigén nem jut el a szövetekhez, és azokban a szokásosnál alacsonyabb oxigénszint alakul ki.”

A HypoxyStat egy újrahasznosított hatóanyag, amelyet eredetileg a sarlósejtes vérszegénység kezelésére terveztek. A kutatók kimutatták, hogy a gyógyszer hatására a hemoglobin szorosabban kötötte meg az oxigént, és csökkentette a szövetekbe jutó oxigén mennyiségét. A preklinikai vizsgálatok során a kutatócsoport a Leigh-szindrómás egereket már életük korai szakaszában (amikor a betegség tünetei éppen elkezdődnek) naponta kezelte a HypoxyStat hatóanyaggal. Ennek eredményeképpen az egereknél nem alakultak ki agyi elváltozások, nem mutattak többé izomgyengeséget vagy koordinációs zavarokat, és több mint háromszor olyan hosszú ideig éltek.

Külön figyelemre méltó, hogy a gyógyszer még akkor is hasonló hatást fejtett ki, amikor az egerek csak idősebb korukban kezdték el szedni, és a főbb tünetek ekkorra már megjelentek - beleértve a kiterjedt agykárosodást, a viselkedési zavarokat és a krónikusan alacsony testhőmérsékletet. A hatóanyag képes volt visszafordítani az agyi, az izom- és a magatartásbeli tüneteket is.

“A gyógyszer tehát nem csak megállította a betegség progresszióját, hanem vissza is fordította azt” - összegzett Blume. “Ez egy olyan hatás, amiről tudtuk, hogy igaz az alacsony oxigénszintű inhalációs kezelésre, és örvendetes, hogy ezt egy gyógyszer alkalmazásával sikerült utánoznunk.”

A kutatók szerint a HypoxyStat nem csak Leigh-szindrómában lehet hasznos, hanem más mitokondriális betegségek, valamint olyan gyakori agyi és szív- és érrendszeri állapotok kezelésében is, amelyek terápiájában az alacsony oxigénszint szintén jótékony hatásúnak bizonyult. A kutatók arra is rámutatnak, hogy olyan gyógyszereket is ki lehetne fejleszteni, amelyek pont ellenkező hatásúak, vagyis a hemoglobint az ellenkező irányba manipulálják, azaz több oxigént juttatnak a szövetekbe.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Daily drug can mimic health benefits of high-altitude, low-oxygen living for mitochondrial disease

HypoxyStat, a small-molecule form of hypoxia therapy that increases oxygen-hemoglobin affinity

Irodalmi hivatkozás:

Skyler Y. Blume et al, HypoxyStat, a small-molecule form of hypoxia therapy that increases oxygen-hemoglobin affinity, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.029