Előrehaladott vesesejtes daganat cabozantinibbel történő kezelése - esetbemutatás

Bevezetés:

A rosszindulatú vesedaganat a férfiak 6., a nők 9. leggyakoribb daganata a WHO adatai alapján, mely a felnőtt populáció tumorainak nagyjából 2%-át teszi ki.¹ Leggyakoribb típusa a vesesejtes karcinóma, mely a vese kéregállományának hámsejtjeiből alakul ki. A diagnózis pillanatában az esetek harmadában de novo metasztatikus betegség áll fenn, lokalizált betegség esetén a távoli áttétek későbbi megjelenésének aránya 30%.^2,3,4. A tirozin-kináz gátló (TKI), majd az immun-ellenőrzőpont gátló (IO) kezelések rutinszerű elterjedése eredményeként a IV-es stádiumú betegség prognózisa jelentősen javul az elmúlt  15 évben^5,6. Az újabb kombinációk (TKI-IO és IO-IO) tovább javíthatják a betegek életkilátásait.^7,8

A cabozantinib egy többszörös támadáspontú tirozin-kináz gátló, amely a VEGFR-, c-MET-, AXL- és RET- jelátviteli útvonalakon fejti ki a hatását. Az európia gyógyszerügynökség (EMA) által befogadott indikáció szerint a cabozantinib első és másodvonalban is alkalmazható áttétes vesesejtes daganatban szenvedő betegek kezelésére. A cabozantinib leggyakoribb mellékhatásaként hasmenés (74%), fáradékonyság (56%), hányinger (50%), kéz-láb szindróma (42%), magasvérnyomás (37%), pajzsmirigy-alulműködés (20%) fordulhat elő, ez megfelel a hatóanyagcsoport ismert mellékhatás spekrumának.⁹ A súlyosabb (grade 3-4) mellékhatások gyakorisága (67% vs. 68%) és a kezelés megszakításának aránya (20% vs. 21%) nem különbözik a többi TKI-val összevetve.⁹

Esetbemutatás:

A 69 éves nőbeteg anamnézisében diabetes mellitus és súlyos rheumatoid arthritis szerepel. 2015 augusztusában incidentális diagnózisként fedeztek fel a jobb vesében egy daganatra utaló eltérést, amely miatt parciális nefrektómiát végeztek. A szövetani vizsgálat pT1, R0, V0,  Fuhrmann grade 2 stádiumú vesesejtes daganatot igazolt. A beteg gondozása során 2017-ben lokális kiújulás igazolódott, ezért 2017 májusában radikális nefrektómiát végeztek. A műtét során magas rizikójú, pT3, Nx, stádiumú, véna renalisba törő vesesejtes daganatot távolítottak el (R0 reszekció történt). A további rendszeres kontroll vizsgálatok során 2019 júniusában, a bal tüdőben áttét gyanúját keltő, újkeletű, 12mm-es szoliter góc ábrázolódott, amely miatt 2019 augusztusban a bal tüdő 4-es szegmentumát érintő atípusos VATS reszekciót végeztek. A szövettani eredmény a világos vesesejtes karcinóma áttétét megerősítette, ugyanakkor a reszekció inkomplett volt (R1). Ez utóbbi miatt sugárkezelést terveztünk, azonban a 2019 szeptemberi kontroll CT vizsgálat progresszióra utalóan 2 újonnan megjelenő, kóros mérethatárt elérő (kb. 11-12mm-es) tüdőgócot jelzett. Tekintettel a CT leletre és a betegség kedvező prognosztikai besorolására (IMDC) az onkoteam primer szisztémás kezelés megkezdését javasolta TKI-val. A beteg kezelését sunitinibbel kezdtük el 2019 októberében. A kezelés során elvégzett kontroll vizsgálatok 2020 áprilisában legjobb válaszként parciális regressziót igazoltak. Mellékhatásként a kezelés során grade III-as fáradékonyság, hasi görcs, továbbá grade II-es vérnyomás emelkedés jelentkezett. Emelkedett vérnyomás miatt a beállított antihipertenzív terápia többször módosításra szorult és a fáradékonyság miatt a kezelést hosszabb-rövidebb időszakokra fel kellett függeszteni. Az első vonalú sunitinib kezelést 2020 decemberében CT által jelzett progresszió (lokális recidíva, új tüdő- és csontáttétek jelentek meg) miatt felfüggesztettük. A csontáttéteket később csontscinigráfiával is verifikáltuk. A másodvonalas kezelési döntésnél a beteg alapbetegsége (rheumatoid arthritis) fontos befolyásoló tényező volt, mivel a javasolható immun-ellenőrzőpont gátló gyógyszeres kezelés várható mellékhatásai között szerepel a meglévő autoimmun betegségek fellángolása. Figyelembe véve a betegnek évek óta panaszokat okozó rheumatoid arthritist, gondos rizikó-nyereség felmérést követően, munkacsoportunk cabozantinib kezelés megkezdését javasolta, amit a beteg is elfogadott az immunterápia lehetséges mellékhatásainak ismeretében. A cabozantinib adását 2021 januárjában kezdtük, melyet korán jelentkező hasmenés és gyengeség miatt 2 hónap után dóziscsökkentéssel alkalmaztunk. Tíz hónapos terápiát követően a betegnél fáradékonyság, testsúly gyarapodás és hajhullás hátterében hipotireózis igazolódott, mely endokrinológiai kivizsgálást követően elsősorban az alkalmazott gyógyszer mellékhatásának volt tartható, ekkor a kezelést a hormonális státusz rendeződéséig szüneteltettük. A beteg panaszai levotiroxin beállítását és a TSH szint normalizálódását követően rendeződtek, ezért a kezelés folytatható volt. 2022. augusztusában a kontroll CT vizsgálata a lokális recidíva tekintetében progressziót igazolt. Az oligo-progresszióra tekintettel onkoteam a góc sugárterápiás ellátását javasolta. A recidíva területére 5x5 Gy dózisú sugárkezelést alkalmaztak 2022 szeptemberében, amely hatására a góc lényeges regressziót mutatott (mérete 5x5cm-ről 3,4x3cm-re csökkent) a többi követett góc stabil állapota mellett, ezért a cabozantinib kezelést fenntartottuk 2022. decemberéig, ekkor betegsége progrediált. 2023. februárjában szoros reumatológiai kontroll mellett a beteg jó általános állapotára való tekintettel a NEAK engedélye és a beteg belegyezése mellett nivolumabbal folytatjuk kezelését, mely jelenleg is folyamatban van.

Diszkusszió:

A vesesejtes daganatok kezelésében elért fejlődés eredményeként a betegség kezelése ténylegesen a krónikus betegségekéhez vált hasonlóvá. A bemutatott eset rávilágít arra, hogy a szekvenciálisan alkalmazott szisztémás kezelések jelentősen javíthatják a betegek életkilátásait. Esetünkben a progresszióig eltelt idő az elsővonalas sunitinib kezelés mellett 13 hónap, míg a másodvonalas cabozantinib kezelés és sugárterápia kombinációja eredményeképp 23 hónap volt. A tirozin-kináz gátlók mellékhatásai az irodalmi adatokkal egybevágók voltak. A mellékhatások támogató gyógyszereléssel, a terápia időszakos megszakításával és a dózis csökkentésével jól uralhatónak bizonyultak, a hosszútávú daganatgátló hatás fenntartható volt.

1., WHO, Globocan, https://gco.iarc.fr/

2., Gupta K, Miller JD, Li JZ, Russell MW, Charbonneau C. Epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): a literature review. Cancer Treat Rev 2008;34:193-205

3., Janzen NK, Kim HL, Figlin RA, Belldegrun AS. Surveillance after radical or partial nephrectomy for localized renal cell carcinoma and management of recurrent disease. Urol Clin North Am 2003;30:843-852

4., Kroeger N, Choueiri TK, Lee JL, et al. Survival outcome and treatment response of patients with late relapse from renal cell carcinoma in the era of targeted therapy. Eur Urol 2014;65:1086-1092 Robert J. et al. Sunitinib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma, JAMA, 2006; 295(21): 2516-2524. doi:10.1001/jama.295.21.2516

5., Robert J. et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma, N Engl J Med 2015; 373:1803-1813 DOI: 10.1056/NEJMoa1510665

6., Robert J. Motzer et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma, N Engl J Med, 2018 Apr 5;378(14):1277-1290, doi: 10.1056/ NEJMoa1712126. Epub 2018 Mar 21.

7., Toni K. Choueiri et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma, March 4, 2021, N Engl J Med 2021; 384:829-841 DOI: 10.1056/NEJMoa2026982

8., Toni K. et al., Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma, N Engl J Med 2015; 373:1814-1823 DOI: 10.1056/NEJMoa1510016

9., Schmidinger M, Danesi R. Management of Adverse Events Associated with Cabozantinib Therapy in Renal Cell Carcinoma. Oncologist. 2018 Mar;23(3):306-315. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0335. Epub 2017 Nov 16. PMID: 29146618; PMCID: PMC5905684.