Az immunonkológiai kezelések megjelenése a különféle daganatokban, illetve a mikroszatellita-instabilitás (MSI) és mismatch repair deficiencia (dMMR) tumoragnosztikus pozitív prediktív markerként történő használata egyre nagyobb számú ilyen vizsgálat elvégzését hozta magával, így lehetőség nyílt arra, hogy ezen génhibák gyakoriságát megállapítsuk a különféle daganatokban intézetünk anyagában. Vastagbél- és gyomorrákok esetében a nemzetközi incidenciához közeli adatokat kapunk, és nálunk is leggyakoribbak a méhtestrákokban. Feltűnt azonban, hogy az immunhisztokémiai módszerrel történő dMMR-meghatározás a mikroszatellita-instabilitás PCR-módszerrel elvégzett meghatározásához képest magasabb arányokat jelez. A nagyszámú, párhuzamosan végzett vizsgálat elemzése azt mutatta, hogy a mikroszatellita-instabilitás immunhisztokémiai alapú predikciója viszonylag alacsony gyakorisággal igazolódik PCR-módszerrel végzett vizsgálattal, ezért a terápiás döntések súlyának figyelembevételével javaslatot teszünk arra, hogy az ún. négymarkeres immunhisztokémiai gyanú esetén az ötmarkeres PCR-vizsgálat is elkészüljön.

Az immunterápia megjelenése fontos mérföldkövet jelentett a rosszindu­latú daganatok gyógyszeres kezelésében. A legjelentősebb előrelépést az immunogén tulajdonságú tumortípusok ellátásában sikerült elérni, ilyenek a veserák, a tüdőrák vagy a malignus melanoma. Folyamatos kutatás tárgyát képezi emellett azoknak a prediktív értékű biomarkereknek a feltérképezése, amelyek segíthetnek az alapvetően nem immunogén daganatok immunterápiára reagáló alcsoportjainak azonosításában. Az elmúlt években előrehaladott stádiumú colorectalis carcinoma esetén is elvégezték az immunterápiával kap­csolatos klinikai vizsgálatokat, amelyek az immunológiai alapon ható terápiák értékét mérték fel. A közlemény a meglévő eredményeket foglalja össze.

Az immunellenőrzőpont-gátlás mint terápiás lehetőség, forradalmian átalakította a mismatch-repair deficiens (dMMR)/mikroszatellita instabil (MSI-H) metasztatikus colorectalis rákok (mCRC) kezelését. A közleményben áttekintjük a CRC kezelésében alkalmazott immunellenőrzőpont-gátlók (Immune checkpoint inhibitor, ICI) klinikai vizsgálati eredményeit, haté­konyságát és indikációit.

Az EMA CHMP pozitívan véleményezte az egyes kiújuló vagy áttétes endometriális tumorok kezelésére szolgáló Jemperli (dosztarlimab) készítményt.

A daganatok kikerülik vagy elnyomják az immunrendszer spontán tumorellenes védekezését, ám az immunterápia ezt a blokádot áttörve akár több kezelésen progrediált betegek körében is tartós és komplett választ ered­ményezhet. Ezért az immunterápiát sokan már az onkológia ötödik egyen­rangú pillérének tekintik.

Nivolumab kezelésre NNR/MSI áttétes kolorektális rákban hosszantartó kedvező választ kaphatunk még súlyosan előkezelt esetekben is.

Célkitűzés
Kérdéses, hogy az adjuváns kemoterápia mérsékelt hatásossága II. stádiumú colorectalis carcinomában ellensúlyozza-e a kezelés toxicitását, költségeit és kellemetlenségeit. Megvizsgáltuk, hogy az elégtelen mismatch repair (dMMR), a BRAF- és a KRAS-mutációk mennyire hasznosak a tumorrecidíva és a kemoterápiás érzékenység előrejelzésében.

Betegek és módszerek
A Quick and Simple and Reliable (QUASAR) vizsgálatban 1913 betegnél végeztünk immunhisztokémiai vizsgálatot a dMMR és piroszekvenálást a KRAS/BRAF-státusz meghatározására. A betegek véletlenszerű besorolásban fluorouracilból és folinsavból álló kemoterápiát kaptak, vagy nem kaptak kemoterápiát.

Eredmények
A 695 jobb oldali colontumor 26%-ában, a 685 bal oldali colontumor 3%-ában és a 407 rectumtumor1%-ában találtunk dMMR-t. Hasonlóképpen a jobb oldali colontumorok 17%-ában,a bal oldali colontumorok 2%-ában és a rectumtumorok 2%-ában volt BRAF-mutáció. A KRASmutánstumorok megoszlása egyenletesebb volt: a jobb oldali colontumoroknál 40%, a baloldali colontumoroknál 28% és a rectumtumoroknál 36%. A dMMR tumoroknál fele akkora volta recidívák aránya, mint azoknál a daganatoknál, amelyek hatékony MMR-rel rendelkeztek (11%[25/218] vs. 26% [438/1,695] recidivált; kockázati hányados [RR], 0,53; 95% CI, 0,40–0,70; p <0,001). A recidívakockázat a KRAS-mutáns tumoroknál is szignifikánsan nagyobb volt, mint a vadtípusú KRAS tumoroknál (28% [150/542] vs. 21% [219/1,041]; RR, 1,40; 95% CI, 1,12–1,74; p= 0,002), de a BRAF-mutáns és a vad típusú daganatok között nem különbözött szignifikánsan(p = 0,36). Egyik marker sem jelezte elôre a kemoterápia kedvezô hatását, és a hatékonyságsem különbözött szignifikánsan az MMR-, a KRAS- vagy a BRAF-státusztól függôen. Az MMRés a KRAS prognosztikai értéke hasonló volt kemoterápia mellett és anélkül.KövetkeztetésAz MMR próbákkal (assay) azonosíthatók az alacsony recidívakockázatú betegek. A KRAS-mutációkelemzése segít a kockázat további osztályozásában, és a kemoterápia használatában.

Célkitűzés
A korábbi beszámolók alapján jobb a túlélés a vastagbélrák azon eseteiben, ahol nagyfokú mikroszatellita-instabilitás (MSI-H, high-level microsatellite instability) vagy elégtelen DNS mismatchrepair (dMMR, defective DNA mismatch repair) működés mutatható ki, ugyanakkor számukra nem jár előnnyel a fluorouracil- (FU) alapú adjuváns terápia alkalmazása – szemben azokkal a betegekkel, akiknek daganatában mikroszatellita-stabilitás vagy effektív mismatchrepair (pMMR , proficient mismatch repair) igazolható. Vizsgálatunkban azt elemeztük, hogy az MMR-státus alkalmas-e olyan markerként, mely II. és III. stádiumú vastagbélrákban előrejelzi az adjuváns terápia előnyeit.

Módszerek
MSI-vizsgálatot vagy az MMR fehérjék immunhisztokémiai kimutatását végeztük 457 olyan betegnél, akiket korábban véletlenszerúen a FU-alapú terápiával (FU + levamisol vagy FU + leucovorin kezelés; n = 229) kezelt csoportba vagy a műtét után kezelésben nem részesülő csoportba (n = 228) soroltak. A kapott adatokat a korábbi elemzésekből származó eredményekkel vetettük össze. A betegségmentes túlélést (DFS, disease-free survival) választottuk elsődleges végpontnak.

Eredmények
A 457 beteg közül összesen 70 esetben (15%) mutattunk ki dMMR-t. Effektív mismatchrepair mellett adjuváns terápia hatására szignifikánsan meghosszabbodott a DFS (kockázati arány [HR, hazard ratio], 0,67; 95% CI, 0,48–0,93; p = 0,02). A dMMR eseteiben a FU-kezelt betegeknél a DFS nem javult (HR, 1,10; 95% CI, 0,42–2,91; p = 0,85) azokhoz képest, akik véletlen besorolás alapján csak műtéten estek át. Az 1027 beteg adatát tartalmazó összesített adatbázis (dMMR n = 165 beteg) feldolgozásakor is ezeket az eredményeket kaptuk; a II.stádiumú betegségben szenvedő, dMMR-tumoros betegek esetében kezelés mellett a teljes túlélés csökkent (HR, 2,95; 95% CI, 1,02–8,54; p = 0,04).

Következtetés
A vastagbélrák adjuváns terápiája során a betegek MMR-státus szerinti besorolása segítheti a személyre szabottabb terápiás megközelítést. A tapasztalatok az MMR-státus vizsgálatát indokolják azoknál a betegeknél, akiknél mérlegelik az önmagában alkalmazott FU-kezelést, illetve azt, hogy figyelembe kell venni az MMR-státust a kezeléssel kapcsolatos döntések meghozatalakor.

A colorectalis rákok (CRC, colorectal cancer) kialakulásának Fearon és Vogelstein által két évtizeddel ezelőtt felállított genetikai modellje nagyjából megállja ugyan a helyét, de mára egy összetettebb, sokrétűbb szemléletté nőtte ki magát. Meglehetősen bosszantó ez a klinikusok számára, hiszen szinte nincs példa a gyakorlatban is a beteg javára alkalmazható biomarkerre. Természetesen ott a K-rasmutációt hordozó tumorok epidermális növekedési faktor receptor (EGFR, epidermal growth factor receptor) ellenes antitestterápiával szembeni látszólagos rezisztenciájának példája, amely bekerült a klinikai gyakorlatba, de ezenkívül nincs olyan CRC-biomarker, ami rutinszerűen szerepelne bármely kezelési irányelvben vagy algoritmusban. Sok felkapott jelölt volt (p53, timidilát-szintáz, a heterozigóta jelleg elvesztése a 18q kromoszómán, hogy csak néhányat említsünk), majd ezek mind elvesztek a nem kellő statisztikai erővel megtervezett vizsgálatok, a mérési módszerek technikai változatossága és a megfelelő kontrollokkal el nem végzett adatvalidálás homályában. Addig is, amíg várunk a prognózis és a predikció többgénes mintázatával kapcsolatos jól felépített vizsgálatok hivatalos eredményére, maradt egy jelölt a régi modellből: a bázispárosodási hibák javításának elégtelensége (dMMR, defective mismatch repair).