PROTAC technológia szolid tumorok kezelésében
Az új módszer nem csak gátolja, de le is bontja a CHK-1 fehérjét, amely a sejtosztódás során fellépő hibák kijavításáért felelős.
Az Angewandte Chemie International Edition folyóiratban október 17-én a Martin Luther University Halle-Wittenberg (MLU) kutatói egy olyan új hatóanyagot mutattak be, amely képes teljesen lebontani a daganatsejtek egyik kulcsfehérjéjét, ami sejtkísérletekben a rákos sejtek védelmének megszűnéséhez és pusztulásához vezetett. Az újonnan kifejlesztett molekula ötlete elsősorban abban tér el a korábbi megközelítésektől, hogy a legtöbb eddig vizsgált molekula csupán gátolni próbálja a CHK1 (checkpoint kinase-1) nevű fehérje aktivitását, míg az új hatóanyag teljes lebontást idéz elő. Ennek következtében láncreakció indul, amely más, a tumorsejtek számára létfontosságú fehérjék pusztulását is kiváltja, tovább gyengítve a daganatot.
A CHK1 fehérje normál körülmények között létfontosságú a szervezet számára. Feladata, hogy a sejtosztódás során fellépő hibák vagy genetikai károsodások esetén megállítsa a folyamatot, lehetőséget adva a javításra. Ez a védelmi mechanizmus azonban nem tesz különbséget egészséges és daganatos sejtek között, így a tumorokat is védi. Wolfgang Sippl professzor, az MLU Gyógyszerészeti Intézetének munkatársa régóta vizsgálja, miként lehet célzottan lebontani az ilyen fehérjéket a daganatsejtekben. Elmondása szerint a koncepció egyszerű: ha a CHK1 működését megszüntetik, a rákos sejtek nem képesek kijavítani a hibáikat. A kutató úgynevezett PROTAC (Proteolysis-Targeting-Chimera) vagyis a proteolízist célzó kiméra molekulákat vizsgál, amelyek lehetővé teszik, hogy a szervezet saját lebontó rendszere semmisítse meg a célzott fehérjéket.
A PROTAC technológia az utóbbi években ígéretes hatóanyag-jelölteket eredményezett a daganatterápia területén. Sippl professzor Oliver Krämer toxikológiai kutatócsoportjával együttműködve elsőként fejlesztett ki egy MA203 nevű PROTAC molekulát, amely kifejezetten a CHK1 fehérjéhez kötődik. Ezáltal a fehérjét a sejt saját lebontó mechanizmusa, a proteaszóma felismeri és ártalmatlan komponensekre bontja.
A kutatók kimutatták, hogy a hagyományos kemoterápiás szerek, amelyek a daganatsejtek genetikai állományát károsítják, MA203-mal kombinálva fokozott sejtpusztulást idéznek elő szolid tumorokban és leukémiás sejtekben. Fontos megfigyelés volt, hogy a molekula többféle egészséges sejttípusra sem fejtett ki káros hatást. A vizsgálatok során egyfajta dominóhatás is megfigyelhető volt: a CHK1 eltűnését követően más, a tumorok genetikai állományának replikációjához és javításához szükséges fehérjék is lebomlottak.
A kutatás új betekintést nyújt a CHK1 szerepébe, és rávilágít arra, hogy a PROTAC technológia képes lehet célzottan kiiktatni a daganatok szabályozásában kulcsfontosságú tényezőket. A kutatók további vizsgálatokat terveznek annak érdekében, hogy felmérjék a CHK1-ellenes PROTAC molekulák klinikai potenciálját. Egyelőre a kísérletek sejtkultúrákban zajlottak, és számos további tesztelésre, köztük nagyszabású humán klinikai vizsgálatokra lesz szükség, mielőtt a MA203 teljes értékű gyógyszerré válhat.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Targeted protein degradation: A new way to combat harmful proteins in tumor cells
Irodalmi hivatkozás:
Ramy Ashry et al, Identification of a Proteolysis‐Targeting‐Chimera that Addresses Activated Checkpoint Kinase‐1 Reveals its Non‐Catalytic Functions in Tumor Cells, Angewandte Chemie International Edition (2025). DOI: 10.1002/anie.202514788
