Mik azok a DNS-adduktok, és mire használhatók?
A GSH-DNS-ek felfedezése a mitokondriális működészavarokkal összefüggő betegségek, például a daganatok és a cukorbetegség patomechanizmusának megértésében segíthet.
A Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) folyóiratban október 17-én jelent meg a University of California - Riverside kutatóinak tanulmánya, amelyben a sejtek energiatermelő központjaiban, a mitokondriumokban egy eddig ismeretlen típusú DNS-károsodást sikerült azonosítani, ami új megvilágításba helyezheti, miként érzékeli és kezeli a szervezet a stresszt. A felfedezésnek jelentős következményei lehetnek a mitokondriális működészavarokkal összefüggő betegségek, például a daganatok és a cukorbetegség megértésében.
A mitokondriumok saját genetikai állománnyal rendelkeznek, amelyet mitokondriális DNS-nek (mtDNS) nevezünk. Ez alapvető szerepet játszik az energiatermelésben, valamint a sejten belüli és kívüli jelátvitelben. Régóta ismert, hogy az mtDNS sérülékeny, ám a károsodás pontos mechanizmusai eddig nem voltak tisztázottak. A mostani kutatás egy új tényezőt azonosított: a glutathionilált DNS-adduktokat (GSH-DNS). Az addukt olyan kémiai jelölés, amely akkor keletkezik, amikor egy vegyület – például egy karcinogén – közvetlenül kapcsolódik a DNS-hez. Ha a károsodás nem kerül kijavításra, az mutációkhoz vezethet, és növelheti a betegségek kialakulásának kockázatát.
A vizsgálatok során kiderült, hogy ezek az adduktok az emberi sejtekben akár nyolcvanszor nagyobb mennyiségben halmozódnak fel a mitokondriális DNS-ben, mint a sejtmag DNS-ében, ami arra utal, hogy az mtDNS különösen érzékeny erre a károsodásra. Linlin Zhao, a kutatás vezetője rámutatott, hogy az mtDNS a sejt teljes genetikai állományának mindössze 1–5 százalékát teszi ki, kör alakú, mindössze 37 gént tartalmaz, és kizárólag anyai ágon öröklődik. Ezzel szemben a sejtmag DNS-e lineáris szerkezetű, és mindkét szülőtől származik. Az mtDNS javító mechanizmusai kevésbé hatékonyak, mint a nukleáris DNS-é, bár az egyes mitokondriumokban jelenlévő több példány némi védelmet nyújt.
A kutatás első szerzője, Yu Hsuan Chen a mitokondriumot a sejt motorjához és jelátviteli központjához hasonlította. Mint fogalmazott, az mtDNS sérülése nem mindig klasszikus mutáció, hanem inkább olyan, mintha egy ragadós cetli kerülne egy kézikönyv lapjaira, megnehezítve annak olvasását és használatát - a GSH-DNS adduktok pedig éppen ilyen „ragadós” jelöléseket hoznak létre.
A kutatók kimutatták, hogy ezek a károsodások jelentős változásokat idéznek elő a mitokondrium működésében. Csökken az energiatermeléshez szükséges fehérjék mennyisége, miközben nő a stresszválaszban és a mitokondrium javításában szerepet játszó fehérjék szintje, ami arra utal, hogy a sejt aktívan próbálja ellensúlyozni a károsodást. Számítógépes modellezés során azt is megfigyelték, hogy az adduktok merevebbé és kevésbé rugalmassá teszik az mtDNS-t, ami feltehetően egyfajta jelölésként szolgálhat a sérült DNS eltávolítására, megakadályozva annak másolását.
Az eredmények új kutatási irányokat nyitnak meg több betegség patomechanizmusának pontosabb feltárásában. Zhao hangsúlyozta, hogy a GSH-DNS adduktok felfedezése új lehetőséget kínál annak vizsgálatára, miként működhet a sérült mitokondriális DNS stresszjelzőként. A mitokondriális károsodások és az ezekhez kapcsolódó gyulladásos folyamatok számos kórképpel, például neurodegeneratív betegségekkel és cukorbetegséggel hozhatók összefüggésbe, mert amikor az mtDNS megsérül, kiszabadulhat a mitokondriumból, és immunválaszt, valamint gyulladást válthat ki. Az újonnan azonosított mtDNS-módosulás új távlatokat nyithat a mitokondriális betegségek kutatásában, mivel segíthet megérteni, hogyan befolyásolják az adduktok az immunrendszer aktivitását és a gyulladásos folyamatokat.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
New type of mitochondrial DNA damage revealed
Irodalmi hivatkozás:
Chen, Y. H., et al. (2025). Glutathionylated DNA adducts accumulate in mitochondrial DNA and are regulated by AP endonuclease 1 and tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi: 10.1073/pnas.2509312122. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2509312122
