hirdetés

A paracetamol mérgezés acetilcisztein kezelésével járó nemkívánatos hatások csökkentése

A mostani kutatás során azt vizsgálták, hogy a kezelési protokoll módosításával és/vagy az antiemetikus előkezeléssel csökkenthető-e ezek aránya.

hirdetés

A betegek sokszor túladagolják a paracetamolt, s ez a gyógyszer a leggyakoribb oka az akut májelégtelenségnek Európában és Észak-Amerikában. A paracetamol toxikus hatásának mechanizmusát már régóta ismerik, s ez lehetővé tette egy specifikus ellenszer, az acetilcisztein kifejlesztését az 1970-es években. Az Egyesült Királyságban évente 18 000­40 000 esetben alkalmazzák az intravénás acetilcisztein kezelést. Kevés figyelmet fordítottak azonban a szer kezdeti dozírozására, noha a terápia nemkívánatos, dózisfüggő hatásai igen gyakoriak: hányás az esetek akár 60%-ában fordul elő, és anafilaktoid reakciók – amelyeket kezelni kell, s meg kell szakítani miattuk az acetilcisztein kezelést – gyakorisága 20%. Emellett az adagolási protokoll igen bonyolult: három más-más koncentrációjú infúziót kell adni különböző ideig (összesen 20­25 órán át), s ez növeli a gyógyszerelési tévedések kockázatát.

A brit szerzők azt feltételezték, hogy az acetilcisztein okozta mellékhatások ritkábbak lesznek, ha egy egyszerűbb kezelési protokollt alkalmaznak, amely rövidebb ideig tart (12 óra) és a kezdeti dózist lassabban adják be, az összdózis azonban ugyanakkora marad, mint a standard kezelésnél. Másik hipotézisük az volt, hogy az antiemetikus előkezelés szintén csökkenti majd a nemkívánatos hatások arányát.

A szerzők kettős vak, randomizált, kontrollált, faktoriális vizsgálatot végeztek három brit (UK) klinikán. Az acetilcisztein kezelésre szoruló betegek toborzása 2010 és 2012 között történt. 2 X 2-es faktoriális elrendezést alkalmaztak, azaz összesen 4 csoportra osztották a betegeket. A páciensek fele először antiemetikumként 4mg ondastront kapott intravénásan, másik felük placebót (sóoldatot). Ezután mindkét fenti csoportot két részre osztották: egyik felük a standard acetilcisztein kezelést kapta, másik felük a módosított, rövidebb terápiát. A két protokoll különbségei a következők:

UK standard kezelés (tartama 20­25 h)

• 150 mg/kg 200 ml dextrózban, 15 percig

• 50 mg/kg 0,5 l-ben, 4 órán át

• 100 mg/kg 1 l-ben 16 órán át

Módosított protokoll (tartama 12 óra)

• 100 mg/kg 200 ml-ben, 2 órán át

• 200 mg/kg 1 l-ben, 10 órán át

• 0・5 l 5%-os dextróz a 20­25. óráig (a vak jelleg érdekében)

A véletlen kiindulási különbségek megelőzése érdekében a randomizáció során minimalizálást alkalmaztak a következő prognosztikus tényezőkre nézve: a bevett paracetamol adagja (< 16 g vagy ≥ 16 g); a paracetamol okozta májtoxicitás kockázati tényezői; és a beteg jelentkezésének ideje a paracetamol bevétele után (< 8 h vagy ≥ 8 h).

Az a priori definiált elsődleges kimenetel a kezelt betegeknek az a hányada volt, akik az acetilcisztein adagolás első 2 órájában nem hánytak, nem öklendeztek, nem émelyegtek, és nem volt szükségük antiemetikumra. A másodlagos kimeneteleket az acetilcisztein kezelés 12. órájában határozták meg: ezek egyike a betegeknek az a hányada volt, akik ez idő alatt nem hánytak, nem öklendeztek és nem émelyegtek, a másik pedig az, hogy milyen arányban volt szükség anafilaktoid reakció miatti kezelésre vagy az acetilcisztein adagolás megszakítására, illetve hogy voltak-e a betegnek anafilaktoid reakcióra utaló tünetei (pl. kivörösödés, viszketés, légszomj, kiütés, a nyelv és ajak megduzzadása, vérnyomásesés, pulzusszám növekedés). A szubjektív tünetek erősségéről a betegek egy 11 pontos Likert-skála felhasználásával számoltak be. Az anafilaktoid reakciókat a kutatók három súlyossági csoportba sorolták; csak a legsúlyosabb csoportban volt szükség antiallergiás szerre és/vagy az acetilcisztein kezelés megszakítására.

A fentiek mellett a kezelés végén meghatározták a szerzők a hepatotoxikus hatások gyakoriságát is annak alapján, hogy 50%-kal többel emelkedett-e az alanin aminotranszferáz aktivitása a kezelés előtti értékhez képest, illetve hogy az aktivitás meghaladta-e az 1000 NE/l-t. A betegek egy részében mérték a mikroRNS miR-122-t is, ami a májkárosodás szenzitív és specifikus markere.

A szerzők kezelési szándék szerinti statisztikai elemzéseket végeztek, minden statisztikai teszt kétoldalú volt, s a szignifikanciaszint 2,5% volt. A bináris változókat (köztük az elsődleges kimenetelt) logisztikus regresszióval elemezték.

A randomizált betegek száma 222 volt, s a négy csoport között nem volt különbség az életkor, a nem, a testsúly, a bevett paracetamol adagja és egyéb tényezők tekintetében. 19 beteg kivételével valamennyien végig részt vettek a vizsgálatban.

Ami az elsődleges kimenetelt illeti, a módosított acetilcisztein protokoll esetében jelentősen kevesebb beteg hányt, öklendezett, émelygett vagy szorult antiemetikumra, mint a standard protokoll esetén (a 108 beteg közül 39, illetve a 109 beteg közül 71; a korrigált esélyhányados (OR) 0,26 volt, a 97,5%-os konfidencia intervallum (CI) 0,13­0,52, p<0,0001). Ugyanez állt az ondasetron előkezelésre is: az előkezelést kapott 109 betegből 45-ben, s a placebót kapott 108 betegből 65-ben fordult elő émelygés, hányás vagy öklendezés (OR: 0,41, CI: 0,20­0,80, p=0,003). Az acetilcisztein kezelési protokoll és az antiemetikus előkezelés között nem volt interakció.

A másodlagos kimenetelek közül az émelygés, öklendezés és hányás 12 órával az acetilcisztein kezelés kezdete után is ritkább volt a módosított protokoll csoportban (101 beteg közül 60-ban, illetve 102 beteg közül 80-ban fordult elő; OR: 0,37, CI: 0,18­0,79, p=0,003). Hasonlóképpen ritkábbak voltak ezek a tünetek az ondasetron előkezelés esetén is (99 beteg közül 58-ban, illetve 104 beteg közül 82-ben; OR: 0,35, CI: 0,17­0,74, p=0,002). Interakció itt sem mutatkozott a kezelési protokoll és az antiemetikus előkezelés között.

Anafilaktoid tünetek 208 beteg közül 133-ban (64%) fordultak elő, s 79 személyben (38%) enyhék, 18-ban (9%) mérsékeltek, és 36-ban (17%) súlyosak voltak. A módosított acetilcisztein kezelési protokoll esetén a 108 betegből 50-ben (46%) nem mutatkoztak anafilaktoid tünetek, míg a standard kezelést kapó 100 beteg közül csak 25-ben (25%) hiányoztak e tünetek. A súlyos reakciók aránya is hasonló képet mutatott: ilyen reakciók a módosított protokoll esetén csak 5 betegben fordultak elő, míg a standard protokoll esetén 31-ben (a közös korrigált OR: 0,23, CI: 0,12­0,43, p<0,0001. Az ondasetron előkezelés nem befolyásolta az anafilaktoid reakciók arányát.

Az alanin aminotranszferáz aktivitásának 50%-os csökkenése a 201 betegből összesen 22-ben (11%) fordult elő 20­25 órával az acetilcisztein kezelés kezdete után, de aránya nem különbözött aszerint, hogy a standard vagy a módosított protokoll alapján kezelték a betegeket. Az ondasetron előkezelés hatására azonban nagyobb lett az alanin aminotranszferáz növekedésével jellemzett betegek aránya (100 betegből 16), mint a placebót kapókban (101 betegből 6; OR: 3,30, CI: 1,01­10,72, p=0,024). Hasonló különbséget találtak abban a 124 betegben is, akikben mérték az miR-122-t (hsa-let-7d-5p-re normalizálva).

A szerzők mindebből azt a következtetést vonták le, hogy mind a rövidebb, módosított acetilcisztein kezelési protokoll, mind az ondasetron előkezelés jóval előnyösebbnek tűnik a standard kezelésnél, azonban a klinikai alkalmazáshoz még további vizsgálatok szükségesek. (Most például nem vizsgálták a módosított protokoll noninferioritását a standard protokollhoz képest a hepatotoxicitás csökkentése tekintetében.) Az ondasetron alanin aminotranszferáz aktivitást  növelő hatását az eddigiek alapján klinikailag nem tartják jelentősnek, azonban ez is újabb vizsgálatra szorul.

 

Forrás: Lancet 2014; 383: 697–704.

Dr. W. J.
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.