Kitakarítható az agyból a béta-amiloid? – II. rész

Az Alzforum honlap párhuzamosan ismertet két friss közleményt, amelyek hatására új terápiás célpontok kerülhetnek az Alzheimer-kutatás homlokterébe. Az ír kutatócsoport közleménye után most a belga kutatók által jegyzett publikációt ismertetjük, amely a béta-amiloid és a vér-likvor gát kölcsönhatásával foglalkozik. Itt azonban nem terápiás célként, hanem a patomechanizmus elemeként került szóba az agyi vaszkuláris barrier fokozott permeabilitása.

A Genti Egyetem Roosmarijn Vandenbroucke által vezetett kutatócsoportja a béta-amiloid (Aβ) által a plexus choroideus epitéliumára – az agykamrákat bélelő, a véredényeket a likvortól elválasztó sejtrétegre – kifejtett károsító hatásokra fókuszál. A közleményben a kutatók arról számolnak be, hogy a nagy mennyiségben jelen levő szintetikus Aβ42 oligomerek órákon belül károsítják ezt a barriert: megbontják az epitélium sejtjei közti tight junction sejtkapcsolatokat, és a sejtek alakjában is torzulást okoznak. Az ok a gyulladásos faktorok és a mátrix-metalloproteázok (MMP-k) felszaporodása lehet. Az MMP-k a tight junction fehérjéket képesek lebontani, működésük gátlásával a barrier károsodása megelőzhető.

A vér-likvor gát epitéliumán áthatoló molekulák akadálytalanul elérik a likvort és az agyi intersticiális folyadékteret, míg a vér-agy gát endotéljén átevickélő molekuláknak az agyi parenchimába való bejutáshoz még egy periciták, asztrociták alkotta másik védőrétegen is át kell jutniuk. Ezért a vér-likvor gát a vér-agy gátnál érzékenyebb lehet az átmeneti permeabilitásnövekedés káros hatásaira, vélekedik Vandenbroucke. Ennek ellenére sokkal kevesebb figyelmet kapott eddig, mint a vér-agy gát, bár egyes vizsgálati adatok szerint ezt a barriert is károsíthatja az Alzheimer-kór.

A belga kutatók szintetikus Aβ42 oligomereket fecskendeztek vad típusú egerek agykamráiba. Két óra, illetve hat óra elteltével a plexus choroideusban meredeken megnőtt több gyulladásos citokin (IL-6, IL-1β, TNF-α) expressziója. Ezt több mátrix-metalloproteáz (MMP) expressziójának és aktivitásának megugrása követte, az MMP3 esetében tizenötszörös volt a növekedés. Eközben a plexus choroideus epiteliális sejtjei zsugorodtak, elvesztették széles kuboid formájukat. A klaudin-5 és az okkludin expressziója a felére csökkent, a vér-likvor gát áteresztőbbé vált.

Eddig is voltak adatok arra, hogy az MMP-k „áttörik” a vér-likvor gátat, és a mostani vizsgálatokban is ez történhetett, mert amikor az Aβ42 peptidek mellé széles spektrumú MMP-inhibitort is kaptak az állatok, a gát ép maradt. Az MMP3 knockout mutáns egerek vér-likvor gátja pedig Aβ42 oligomer injekciók hatására sokkal kevésbé vált áteresztővé, mint a vad típusú egereké.

Ezek a kísérletek az Aβ akut hatásait jelzik. Vajon mi történik hosszú távon? Jelenleg is folyó munkájukban a szerzők vizsgálják a vér-likvor gát állapotát napokkal, hetekkel az Aβ befecskendezése után, illetve tanulmányozzák az Aβ-t fokozottan termelő APPPS1 egerek vér-likvor gátját is. Előzetes eredmények alapján úgy tűnik, hogy ezekben az állatokban nagyobb az átjárás a vér és a likvor között, bár nem olyan mértékben, mint az injekciókkal kezeltekben – krónikusan magas Aβ-szint mellett a tight junction sejtkapcsolatok bizonyos fokig stabilizálódhatnak.

Vandenbroucke és csoportja vizsgálni fogja, hogy az MMP-k gátlása javítja-e az egerek kognitív működését. Ezek az adatok megalapozhatják az MMP enzimek terápiás gátlását. A széles spektrumú MMP-inhibitorokat tesztelték már onkológiai terápiás vizsgálatokban, de a mellékhatások (pl. izomfájdalmak) miatt nem váltak be, mondja Vandenbroucke. Életképesebb lehet az MMP3 specifikus gátlása vagy olyan gyulladásos faktorok gátlása, amelyek az MMP3 expresszióját fokozzák. Van adat arra, hogy Alzheimer-kóros betegek agyában magasabb a metalloproteázok szintje.

Az Alzforum írása Berislav Zlokovicnak, a Los Angeles-i Dél-kaliforniai Egyetem kutatójának véleményével zárul: „Ez a vizsgálat új megvilágításba helyezi az Aβ42 oligomereknek a vér-likvor gátra gyakorolt negatív hatását, és az MMP-knek, mindenekelőtt az MMP-3-nak a hatás közvetítésében játszott szerepét. Az MMP-k a jelek szerint nagyon fontos szereplők a specializált agyi vaszkuláris barrierek integritásának szabályozásában.”