Előrelépés a ritka Barth-szindróma terápiájában

A Nature folyóiratban szeptember 3-án jelent meg a The Hospital for Sick Children (SickKids) kutatóinak tanulmánya, amelyben egy ígéretes terápiás célpontot fedeztek fel a Barth-szindróma kezelésében.

A Barth-szindróma egy ritka, jelenleg gyógyíthatatlan, az X-kromoszómához köthető genetikai betegség, amely világszerte körülbelül 500 embert, többségében férfit érint, és izomgyengeséget, gyakori fertőzéseket és kardiomiopátiát okoz. Bár a szívtranszplantáció kezelheti a szívvel kapcsolatos tüneteket, sok Barth-szindrómás gyermek nem éli túl a korai gyermekkort.

A mostani, nemzetközi kutatócsoport által végzett vizsgálatsorozatban kiderült, hogy egy újonnan leírt, ABHD18 nevű gén blokkolása helyreállíthatja a mitokondriumok egészségét és javíthatja a szívműködést a Barth-szindróma preklinikai modelljeiben, ami terápiás célpontot kínál új kezelések kifejlesztéséhez.

“Rengeteg olyan gén létezik, amelyek pontos célja továbbra is ismeretlen, de ezek leírásában igen hatékony eszköz a genomikai kutatás” - nyilatkozta Dr. Jason Moffat, a kutatás vezetője. “Most, hogy tudjuk, hogy az ABHD18 alapvető szerepet játszik az egészséges mitokondriumok fejlődésében, új terápiákat dolgozhatunk ki a Barth-szindróma és potenciálisan más szívbetegségek kezelésére is."

A Barth-szindrómát a TAFAZZIN nevű gén változásai okozzák, amely elengedhetetlen a mitokondriumok egészséges működéséhez. Amikor a gén nem működik megfelelően, ahogy a Barth-szindrómás gyermekeknél, a szervezet kevesebb kardiolipint termel, és sokkal több káros lipidet, úgynevezett monolizokardiolipint (MLCL) hoz létre a szövetekben. Az MLCL felhalmozódása megzavarja a mitokondriumok működését és szerkezetét, ami megnehezíti a sejtek számára a normális működéshez szükséges energia előállítását. Ennek eredményeként a gyermekeknél súlyos szívproblémák alakulhatnak ki.

Az útvonal jobb megértése érdekében Dr. Sanna Masud végzett genetikai szűrést a TAFAZZIN-nal kölcsönhatásba lépő gének azonosítására - így sikerült megtalálni az ABHD18 gént.

“Az ABHD18 egy olyan gén, amelyet még nem jellemeztek, és funkcióját sem írták le. Munkatársaink segítségével felfedeztük, hogy az ABHD18 a kardiolipin metabolizmus fő regulátorát kódolja" - fejtette ki Masud.

A kutatók megállapították, hogy az ABHD18 szuppressziós génként működik, amely befolyásolja a kardiolipin termelésében részt vevő útvonalat. A szuppressziós gén egy olyan gén, amely csökkentheti vagy ellensúlyozhatja egy másik gén hatásait, ha az a gén nem működik megfelelően. Míg a TAFAZZIN gén működésének közvetlen helyreállítása igen bonyolult lenne, a szuppressziós gén blokkolása módot kínál a probléma megkerülésére és a mitokondriális funkció javítására.

“Ahelyett tehát, hogy megpróbálnánk közvetlenül megjavítani a hibás TAFAZZIN gént, erre a másodlagos génre összpontosítottunk, amely a TAFAZZIN hiányában vagy nem megfelelő működése esetén felerősíti a szervezetben okozott károkat" -összegzett Moffat. “Az ABHD18 kikapcsolásával képesek voltunk a TAFAZZIN hiányának hatásait visszafordítani egy preklinikai modellben.”

Az ABHD18 gént a kutatók egy ABD646 névre keresztelt kismolekulás hatóanyaggal blokkolták, és a kezelés hatására sikerült csökkenteni az MLCL-szintet a Barth-szindróma több preklinikai modelljében - a kutatáshoz egy Dr. Ian Scott laboratóriuma által kifejlesztett zebradánió modellt, valamint betegekből begyűjtött laboratóriumi sejtkultúrákat használtak, és mindkét esetben javuló mitokondriális egészséget és szívműködést figyeltek meg.

“Az ABHD18 blokkolása gyors módszert kínál a ritka genetikai állapot hátterében meghúzódó probléma korrigálásához, és valódi reményt adhat a betegeknek és családjaiknak” - fejtette ki Moffat.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Precision genetic target provides hope for Barth syndrome treatment

Genetic suppression features ABHD18 as a Barth syndrome therapeutic target

Irodalmi hivatkozás:

Genetic suppression features ABHD18 as a Barth syndrome therapeutic target, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09373-5