Miért alakul ki a Down-szindrómásokban Alzheimer-kór?

Az amerikai Sanford-Burnham Orvosi Kutatóintézet kutatóinak egy új vizsgálata felfedte azt a folyamatot, amelynek eredményeképpen a Down-szindrómások agyában ugyanolyan változások mennek végbe, mint amilyenek az Alzheimer-kóros betegekben demenciát okoznak. A Cell Reports-ban közölt eredmények alapján lehetővé válhat olyan kezelések kifejlesztése, amelyek Down-szindrómában és más neurodegeneratív betegségekben megelőzik a neuronális kapcsolatrendszer károsodását és az agyműködés romlását.

Down-szindrómában a 21-es kromoszómából egy plusz példány van jelen (21-es triszómia), és emberekben ez a leggyakoribb kromoszóma rendellenesség. Az Egyesült Államokban minden 700. csecsemőben fordul elő, és enyhe-mérsékelt fokú intelligenciacsökkenéssel jár. A Down-szindróma növeli az Alzheimer-kór kialakulásának valószínűségét is. A Down-szindrómások majdnem 100%-ában 40 éves korukra kialakulnak az Alzheimer-kórra jellemző agyi elváltozások, és a Down-szindrómában szenvedők mintegy 25%-a már 35 éves korára az Alzheimer típusú demencia jeleit mutatja, 65 éves korukra pedig már 75%-uk. Mivel a Down-szindrómások várható élettartama az utóbbi évtizedekben drámaian megnőtt – az 1983-as 25 évről a jelenlegi 60-ra –, alapvetően fontos az a kutatás, amely a betegek életminőségét megrontó állapotok okát kívánja kideríteni.

„Célunk annak megállapítása volt, hogy miként okozza a plusz 21-es kromoszóma és annak génjei a demencia sokkal nagyobb kockázatát a Down-szindrómásokban” - mondta Huaxi Xu, PhD, a Degeneratív Betegségek Programjának professzora, a közlemény szenior szerzője. „Vizsgálatunk kiderítette, hogy a sorting nexin 27-nek (SNX27) nevezett fehérje miként szabályozza a béta-amiloid képződését, ami fő alkotórésze azoknak a károsító amiloid plakkoknak, amelyek jelen vannak az Alzheimer-kórosok és a Down-szindrómások agyában. Ez fontos eredmény, mert megmagyarázza, hogy ezekben a személyekben hogyan szabályozódik a béta-amiloid szintje.”

Xu kutatócsoportja azt találta, hogy az SNX27 szabályozza a béta-amiloid képződését. A béta-amiloid egy ragacsos fehérje, amelynek toxikus hatása van a neuronokra. A béta-amiloid és az elpusztult neuronok plakkoknak nevezett halmokat alkotnak az agyban. Ezek az Alzheimer-kórra jellegzetes elváltozások, és okai lehetnek a demencia tüneteinek.

„Azt találtuk, hogy az SNX27 – a gamma-szekretázzal való interakciója révén – csökkenti a béta-amiloid keletkezését. A gamma-szekretáz egy enzim, amely a béta-amiloid prekurzor fehérjéhez tapad, s ennek hatására ebből béta-amiloid keletkezik.” - mondta Xin Wang, PhD, aki Xu laboratóriumában dolgozik, és a közlemény első szerzője. „Amikor az SNX27 interakcióba lép a gamma-szekretázzal, az enzim működésképtelenné válik, és nem tud béta-amiloidot termelni. Ha az SNX27 szintje alacsonyabb, akkor megnő a működő gamma-szekretáz szintje, s emiatt a béta-amiloid szint is megemelkedik.”

Korábban Xu professzor és munkatársai azt találták, hogy azok az egerek, amelyekben elégtelen volt az SNX27 mennyisége, bizonyos jellegzetességeikben a Down-szindrómás emberekhez hasonlítottak, és azt, hogy a Down-szindrómásokban szignifikánsan alacsonyabb volt az SNX27 szintje. Az SNX27 az agyban bizonyos sejtfelszíni receptorok állapotát tartja fenn – ezek a receptorok elengedhetetlenül szükségesek ahhoz, hogy a neuronok normálisan tüzeljenek. Az SNX27 szintjének csökkenésekor károsodik az idegsejtek tevékenysége, s ez tanulási és emlékezetzavarokat okoz. A kutatócsoport fontos eredménye volt annak kimutatása, hogy ha az SNX27 gén új kópiáit juttatják be a „Down-szindrómás” egerek agyába, akkor elmúlik az emlékezetzavar.

A kutatás során azt is felfedezték, hogy a Down-szindrómások alacsony SNX27 szintje egy olyan RNS molekula plusz kópiájának tudható be, amelyet a 21. kromoszóma egyik része kódol – ez az ún. miRNS-155. Az miRNS-155 egy kicsiny molekula, amely nem kódol fehérjét, de befolyásolja az SNX27 termelődését.

Ez a kutatás lehetővé tette, hogy átlássák az egész folyamatot: a 21. kromoszóma plusz példánya miatt magasabb lesz a miRNS-155 szintje, ami miatt viszont csökken az SNX27-é. Az SNX27 alacsonyabb szintje miatt megnő az aktív gamma-szekretáz mennyisége, s ennek folytán a béta-amiloidé is, és amiloid plakkok keletkeznek az érintett személyekben.

A fenti, meglehetősen komplex mechanizmus lehet tehát legalábbis az egyik oka annak, hogy miért alakulnak ki az Alzheimer-kórra jellemző tünetek a Down-szindrómásokban. A vizsgálat azt sugallja, hogy a terápiás megoldás a gamma-szekretáz gátlása lehetne.

Forrás: Newswise