Újfajta mikrobiom-terapeutikumok a láthatáron

A humán mikrobiomika tudománya óriási fejlődésen ment keresztül az elmúlt években, és több „élő bioterapeutikum” kategóriába eső szer is forgalomban van, amelyek célja, hogy hasznos baktériumokkal kolonizálják újra a bélrendszert. Újfajta mikrobiom-terapeutikumok kifejlesztése is elkezdődött: mint arról a Nature beszámol, számos igen érdekes hatásmechanizmusú kismolekula és biológikum érte el a klinikai vizsgálati stádiumot. Írásában (Microbiome therapeutics go small molecule) Megan Cully arra hívja fel a figyelmet, hogy bár ennek a redukcionista megközelítésnek a haszna egyelőre nem bizonyított, nagyon is valószínű, hogy a közeljövőben kismolekulákat és biológikumokat is fogunk használni a mikrobiom terápiás célú módosítására.

A módszer támogatói elmondják: a bakteriális metabolitokat módosító vagy utánzó, illetve a mikrobák és a szervezet közötti interakciót befolyásoló, azaz a mikrobiális célpontokat módosítani kívánó szerek a legegyszerűbb megközelítést jelentik, és a befogadásuk is a legegyszerűbb útvonalon halad, így bár a megközelítés új, kevesebb a kockázat.

Mint minden gyógyszerfejlesztési program esetén, itt is a megfelelő célpont megtalálása és hatékony célba vétele áll a folyamat középpontjában. A humán genom 21.000 gént kódol, ezek közül jelenleg 3.000-ről gondolják, hogy gyógyszermolekulával célba vehető, és 700-nál is kevesebb azoknak a géneknek a száma, amelyeket jelenleg az FDA által befogadott szerek vesznek célba. A mikrobiom vonzerejét részben az adja, hogy általa a célba vehető gének száma 5 millió bakteriális génnel bővül, ráadásul ez az óriási „szerv” orálisan elérhető, így nem meglepő, hogy számos biotechnológiai cég fejleszt jelenleg újfajta mikrobiom-terapeutikumokat.

Érdekes példa a fimbriális adhesin (FimH) inhibitor fejlesztése IBD kezelésére: az IBD-betegek belében megnövekedett az adherens-invazív Escherichia coli baktériumok száma, a remények szerint a bélfelszíni adhéziós molekula – FimH - gátlása megakadályozza, hogy a baktériumok a bélfalhoz kötődjenek. Módosított felszabadulású lovastatinnal is kísérleteznek az IBD kezelése érdekében: bár a lovastatin a humán HMG-CoA reductáz enzimhez kötődve a máj koleszterinszintézisét csökkenti, ha eljut a bélig, ott bakteriális metántermelő enzimeket gátolva csökkentheti a fájdalmas puffadást. A hyperammonaemia kezelése is történhet hasonló megközelítéssel: egy 2-es klinikai fázisban lévő glycan-molekula a bakteriális ammónia-termelést hivatott csökkenteni.

További kísérleti szerek a mikrobiális metabolizmust veszik célba, ami azért is kiemelkedő fontosságú, mert a közelmúltban kiderült: a napjainkban használatos (és humán célpontokra tervezett) gyógyszerek kétharmadát metabolizálja legalább egy bélbaktérium. Példa erre a kemoterapeutikum irinotecan, amit a májban történő inaktiválás után a bélbaktériumok béta-glukoronidázai reaktiválnak, aminek következménye a bélfal sérülése és hasmenés lehet; ezt megakadályozandó, fejlesztés alatt áll a bélbaktériumok béta-glukoronidázait gátló szer is. Hasonló megközelítéssel akarják megakadályozni, hogy a bélbaktériumok (Enterococcus faecalis) metabolizálják a Parkinson-gyógyszer L-dopa-t, ezért mikrobiális L-dopa dekarboxiláz inhibitorokat fejlesztenek.

A kibontakozó kép szerint úgy is gondolhatunk a bélre, hogy az egyfajta irányító központ: a mikrobiális metabolizmus termékei át tudnak lépni a bélfalon, belépnek a keringésbe, és távoli szerveket befolyásolhatnak. A bél több százmillió neuronja, főleg a n. vaguson keresztül, a vér-agy gátat kihagyva közvetlenül is befolyásolja a központi idegrendszert, így a bél neuronjaira ható bakteriális termékek széles hatásspektrummal bírhatnak. A mikrobiális metabolitok bizonyítottan befolyásolják az autizmus, a depresszió, a szkizofrénia és a Parkinson-kór kialakulását is, ezért olyan kismolekulákkal kísérleteznek, amelyek módosítják ezen speciális metabolitok termelését vagy felszívódását. Olyan szereket is fejlesztenek, amelyek egyes konkrét mikrobiális metabolitokat tartalmaznak, ilyen pl. a taurin és az 5-aminovalerát, amikről korábban kimutatták, hogy autisták székletében a normálishoz képest kevesebb van belőlük, és a betegség állatmodelljének adva csökkentették a viselkedéses tüneteket. IBD-ben is vizsgálnak olyan mukózális barriert módosító bakteriális metabolitokat, amelyek pótlása normalizalhatja a betegek állapotát.

A mikrobiális metabolizmus a kardiovaszkuláris funkciót is befolyásolhatja. Bár a hypercholesterinaemia és a hypertriglyceridaemia ellen javasolt diéta a hús- és zsírtartalom csökkentésére fókuszál, egyre inkább bebizonyosodik, hogy a CV kockázatot jelentő ételek valódi problémát okozó komponense a magas kolin tartalom. Az esszenciális tápanyag kolint a bélbaktériumok trimetilaminná (TMA) alakítják, amit aztán a máj tovább alakít TMA-oxiddá, a magas TMAO-szint pedig a CV-események megnövekedett kockázatával jár együtt. A jelenleg vizsgált kismolekulás TMA-liáz-gátló szer állatmodellben csökkenti a TMAO-szintet, így a remények szerint emberek esetén is csökkenteni fogja a thrombosis-potenciált.

Egy további szercsoport az immunrendszer és a bélbaktériumok közötti interakciót veszi célba. Ez igencsak jelentős megközelítés lehet, hiszen bármelyik pillanatban az immunsejtek 70-80%-a a bélben található. Kísérleteznek olyan molekulákkal, amelyek gátolják a mikrobák által szekretált immunrendszer-aktiváló anyagokat, így a remények szerint ezen szerek gyulladáscsökkentő hatása hozzájárulhat az IBD és a nem alkoholos steatohepatitis kezeléséhez is. Az immunrendszer befolyásolásában külön szercsoport lehet a bélbaktériumok egyes kapszuláris poliszaccharidjainak lemásolásával a pneumococcus-vakcinák mintájára létrehozott „bél-oltás”. A bélbaktériumok speciális kapszuláris poliszaccharidjait a dendritikus sejtek veszik fel, majd a szervezet gyulladásban lévő területeihez juttatják azokat, ahol a molekulák hatására a naív T-sejtek regulátoros T-sejtekké alakulnak; a kapszuláris poliszaccharidok által konvertált Treg sejtek a továbbiakban lokális gyulladáscsökkentő hatással bírnak, amit IBD mellett szklerózis multiplexben szándékoznak kiaknázni.

A Nature-nek nyilatkozó kutatók szerint a mikrobiom-terapeutikumok fejlesztésének további sikerét segíti a longitudinális mikrobiom-vizsgálatok terjedése, valamint az is, hogy a csak a vastagbélről információt nyújtó székletminták elemzésén túl napjainkban biopsziák segítségével már a vékonybélspecifikus mikrobiális különbségeket is vizsgálni kezdték.