A bélmikrobiomban élő bakteriofágok és gombák szerepe és manipulálási lehetőségük

 A Gut Microbiota for Health (GMFH) 2025-ös világkongresszusán a szakér­tők kiemelték, hogy bár a bélmikrobiommal foglalkozó kutatások elsősorban a baktériumokra irányulnak, a bélben élő bakteriofágoknak és a gombáknak is fontos szerepük van az egészség megőrzésében és a betegségek kialakulásában. A gombák a mikrobiom teljes genetikai anyagának <1%-át, de a teljes biomassza 1-2%-át teszik ki. „Viszonylagos ritkaságuk ellenére fontos és kritikus hatással vannak a bélrendszer egészségére” – ez a hatás az immunrend­szerrel való egyedülálló kapcsolódási pont­jukból ered, mondta Dr. Kyla Ost (University of Colorado, Denver), akinek kutatásai erre a kapcsolódási pontra összpontosítanak.

A bakteriofágok – a baktériumokat megfertőző és elpusztító vírusok – pedig igen nagy számban fordulnak elő a bélben. „A bakteriofágok akkor kezdik kolonizálni a gyomor–bél traktusunkat, amikor rö­viddel a születésünk után kialakul a saját mikrobiomunk, és ettől kezdve kölcsönha­tásba lépnek az ott lévő baktériumokkal, alakítják a baktériumfajokat” – hangsúlyoz­ta Dr. Robert „Chip” Schooley (University of California San Diego School of Medicine) a bélrendszer baktériumokon kívüli öko­szisztémájáról szóló ülésen. Bár számos, eddig is ismert bélmikrobiomot befolyá­soló tényező van (étrend, genetika, immun­válasz), de valószínűleg a bakteriofágok befolyásolják leginkább, hogy mely bak­tériumok szaporodnak a bélrendszerben.

Az legaktuálisabb kérdések közül az alábbiakat emeljük ki:

– Hogyan használhatók a fágok a bél mikrobiomjának manipulálására és a gasztrointesztinális rendszerrel (GI) kapcsolatos betegségek befolyásolására?

– Hogyan lehet korlátozni a komenzális gombák patogén potenciálját?

„ÚJ ÉLET” A FÁGTERÁPIA SZÁMÁRA

Schooley szerint a bakteriofágok ígéretes megközelítést jelentenek a multidrogrezisztens (MDR) bakteriális kórokozók kezelésére a növekvő rezisztencia és az új szerekre irányuló kutatások idején. (2019- ben becslések szerint világszerte 4,95 mil­lió haláleset volt köthető a baktériumok antimikrobiális rezisztenciájához, 2050-re pedig az előrejelzések szerint ez a szám 8,22 millióra fog emelkedni.)

A közvetlen megbetegedést okozó bakteriális kórokozók elnyomása mellett azonban a fágterápia potenciálisan ké­pes elnyomni azokat a baktériumokat, amelyekről úgy vélik, hogy hozzájárulnak a krónikus betegségek kialakulásához. „Vannak koncepciót igazoló tanulmányaink arról, hogy a fágok képesek modulálni az emésztőrendszerben lévő baktériumokat”, és egyre több klinikai vizsgálat van folya­matban a fágok GI és más betegségek ese­tén történő alkalmazásával kapcsolatban.

A fágokat alig több mint egy évszá­zaddal ezelőtt fedezték fel, de az antibio­tikumok kifejlesztése után a fágterápiáról széles körben lemondtak, kivéve Orosz­országot és a volt keleti blokk országait, ahol a fágterápiát továbbra is alkalmazták. A fágterápia akkor kelt új életre Nyugaton, amikor tíz-tizenöt évvel ezelőtt egyre több figyelemre méltó esetről számoltak be, köz­tük arrók, amikor a San Diegó-i Kaliforniai Egyetem munkatársa, Dr. Tom Patterson potenciálisan halálos, multidrogrezisztens bakteriális fertőzést kapott Egyiptomban, és végül a bakteriofágterápia segítsé­gével sikerült megmenteni. (Az esetről a The Perfect Predator című könyvben is olvashattunk.)

Azóta a szakirodalomban fellelhető esetismertetések szerint „több száz embert kezeltek bakteriofágokkal Amerikában és Európában”, leggyakrabban tüdőfertő­zések, valamint beültetett érrendszeri és ortopédiai eszközök fertőzései miatt – mondta Schooley, aki erről társszerző­ként már a Cellben 2023-ban megjelent, a fágbiológiát, valamint a fágterápia fejlő­dését és jövőbeli irányait ismertető cikké­ben is beszámolt.1

A bakteriofágok alkalmazása a szisz­témás fertőzések megelőzésére a magas kockázatú időszakokban – például a hema­tológiai betegségek kemoterápiás kezelése során – az egyik fő kutatási terület.

Az allogén vérképző őssejt-transzplan­táción (HSCT) áteső betegek klinikai vizsgá­latához vezető kutatás során a kutatók egész fágkönyvtárakat szűrtek át az Escherichia coli baktériumokat erőteljesen elpusztító fágok feltalálása érdekében. A tail fiber engineering és a CRISPR technológia segít­ségével ezután a leginkább hatékony négy bakteriofág kombinációját úgy alakították ki, hogy szelektíven elpusztítsa az E. coli baktériumokat – beleértve a fluorokinolon-rezisztens törzseket is, amelyek a HSCT ke­moterápiás kezelése során a bélből a vér­áramba transzlokálódhatnak, és szepszist okozhatnak.

Egy egérmodellben a CRISPR-rel felerő­sített négyfágos koktél (SNIPR001) a szék­letben lévő E. coli-kolóniák számának fo­lyamatos csökkenéséhez vezetett, ami azt mutatja, hogy a bakteriofágok segítségével modulálni lehet ezeket a baktériumokat a bélben. Sőt, a CRISPR-fejlesztés erősítette a fágok biofilmek lebontására való képes­ségét, ami azt jelzi, hogy a bakteriofágokat erősebb pusztításra lehet serkenteni. Az ide vonatkozó 1b/2a fázisú vizsgálat tervezési szakaszban van.

TERÁPIÁS FÁGOK EGYÉB BETEGSÉGEKBEN

A bakteriofágokkal az alkoholos májbe­tegséget enyhítő bélbaktérium is célba vehető. Az alkoholos májgyulladásban szenvedő betegek bélmikrobiomja módo­sult összetételű, gyakran megnövekedett számú Enterococcus faecalis-t tartalmaz, amely egy citolizin nevű exotoxint terme­lésével súlyosbítja a májkárosodást, ezáltal fokozott halálozással jár.

San Diegó-i kutatók által publikált vizsgálat során megállapították, hogy az alkoholos hepatitiszben szenvedő, citolizinpozitív betegek széklete súlyosbít­ja az etanol által kiváltott májbetegséget gnotobiotikus egerekben, és a citolitikus E. faecalis elleni fágterápia megszün­teti azt. A kutatás azt is feltárta, hogy a fágterápia szelektíven célozhatja a Crohn-betegségben megtapadt invazív E. colit, valamint a bélmikrobiomban a Klebsiella pneumoniae-t, amely súlyosbítja a gyulla­dásos bélbetegségeket (IBD).2

Japán kutatók pedig arról számoltak be, hogy a K. pneumoniae elleni bakteriofágte­rápia primer szklerotizáló kolangitiszben csökkentheti a betegség és a májgyulladás súlyosságát.3

A fágok terápiás alkalmazásával kapcso­latos kihívások közé tartozik a fágok szűk gazdaszervezeti tartománya és az in vitro fágérzékenységi vizsgálatok bizonytalan előrejelző értéke. Még nem tudjuk, hogyan lehet olyan jól elvégezni a rezisztenciavizs­gálatot, mint az antibiotikumok esetében.

Ezenkívül a legtöbb fág általában savérzékeny, ami olyan stratégiákat igényel, amelyek mérséklik a gyomorsav okozta in­aktiválást. A fágok farmakológiájával kap­csolatban jelentős tudásbeli hiányosságaink vannak. „Azt is tudjuk, hogy a fágokra adott adaptív immunválaszok hatással lehetnek a terápiára, de gyakran nem befolyásolják azt, és ezt a klinikai vizsgálatok során jobban meg akarjuk érteni” – mondta Schooley.

A „lizogén” életmódot folytató fágok – szemben a terápiás céllal használt lizotikus fágokkal – hozzájárulhatnak az antibiotikumrezisztenciához azáltal, hogy elősegítik a baktériumok rezisztenciagén­jeinek cseréjét.

ABLAK A MIKROBIOMRA

Az emberi bél mikrobiomját elsősorban a Saccharomyces, Candida és Malassezia nemzetségekbe tartozó gombák alkotják, közülük a Candida fajok dominálnak. A gom­basejtek különböző immunstimuláló mo­lekulákat rejtenek, s a baktériumokhoz és a mikrobiom más tagjaihoz képest eltérő im­munútvonalakat aktiválnak – mondta Ost.

Egyes gombák, köztük a Candida nem­zetséghez tartozók, olyan adaptív és ve­leszületett immunválaszokat aktiválnak, amelyek elősegítik az anyagcsere egész­ségét és védelmet nyújtanak a fertőzések­kel szemben. Egy nemrégiben a Science-ben megjelent tanulmány szerint például a C. dubliniensisszel való kolonizáció nagyon fiatal egerekben, amelyek széles spektrumú antibiotikumoknak voltak ki­téve, makrofágfüggő módon elősegítette a béta-sejtek terjeszkedését és fejlődését a hasnyálmirigyben, javítva az anyagcsere egészségét és csökkentve a cukorbetegség előfordulását.4

A gombák súlyosbíthatják és állandó­síthatják a gyulladást, például az IBD-t. Va­lójában sok előnyös és hátrányos hatásért ugyanazok a gombafajok felelősek. Külö­nösen igaz ez a Candidára, amely egész életen át kolonizálja a bélmikrobiótát, rit­kán okoz betegséget, de amikor igen, akkor rendkívül patogén lehet.

A Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology című folyóiratban Ost társszer­zővel közölt, 2023-as áttekintő tanulmánya a gombák szerepét írja le a bélrendszeri be­tegségekben, köztük az IBD, a vastagbélrák és a hasnyálmirigyrák esetében.5

A komenzális gombák patogén poten­ciálja nagymértékben függ azok törzsétől, morfológiájától és a virulenciafaktorok kifejeződésétől. A C. albicanst például ös­szefüggésbe hozták a bélgyulladással és az IBD-vel. Míg néhány más Candida faj, a C. albicans is „lenyűgöző alakváltó”, átme­netet képez egy kevésbé patogén „élesz­tő”-morfológia és egy hosszúkás, tapadó „hifa” forma között, amely utóbbi erősebb patogén.