Az akut hepatikus porfíria kezelése
Az EMA emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) pozitívan véleményezte az akut hepatikus porfíria kezelésére szolgáló Givlaari (givoszirán) készítményt.
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) január 30-án pozitív véleményt fogalmazott meg az akut máj eredetű (hepatikus) porfíria kezelésére szolgáló Givlaari (givoszirán, 189 mg/ml injekcióhoz való oldat) készítményre (kérelmező: Alnylam Netherlands B.V). Az EMA az értékelést gyorsított engedélyezési eljárás (accelerated assessment) keretében folytatta le, melyre az 726/2004/EK 14(9) ad lehetőséget: a bruttó 150 napos időben nincs „Clock Stop” fázis, míg a „normál” eljárás legalább 210 napig tart. Gyorsított engedélyezés csak akkor végezhető, ha olyan emberi felhasználásra szánt gyógyszerek vonatkozásában nyújtanak be forgalomba hozatali engedély iránti kérelmet, amelyek közegészségügyi szempontból, és különösen a terápiás innováció szempontjából nagy jelentőséggel bírnak, és a kérelmet részletesen meg kell indokolni. Az EMA korábban már ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítést adott a gyógyszernek, az Egyesült Államokban az FDA pedig 2019. november 20-án elsőbbségi felülvizsgálat (priority review) keretében már kiadta a készítmény forgalomba hozatali engedélyét. Korábban a készítmény az USA-ban is megkapta a ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) és az áttörés jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítéseket. A teljes indikáció szerint a Givlaari „felnőtt betegek és 12 éves vagy idősebb serdülők akut hepatikus porfíriájának (AHP, acute hepatic porphyria) kezelésére javallott”. A készítményt a porfíria kezelésében jártas kezelőorvos felügyeletével kell alkalmazni.
A hatóanyagról (givoszirán)
A Givlaari hatóanyaga, a givoszirán egy kis interferáló ribonukleinsav (siRNS), mely az aminolevilinsav-szintáz-1 szintézisében részt vevő messenger RNS degradációját okozva csökkenti a véráramban cirkuláló neurotoxikus hatású aminolevulinsav és porfobilinogén mennyiségét.
Klinikai vizsgálat, mellékhatások
A Givlaari forgalomban hozatali engedélyét az amerikai hatóságok a randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos fázis III ENVISION (NCT03338816) vizsgálat eredményei alapján adta ki. Ebben a vizsgálatban a szubkután injekcióval havonta, 6 hónapon keresztül 2,5 mg/kg dózisban adagolt givoszirán (ALN-AS1) hatásosságát vizsgálták összesen 94 akut hepatikus porfíriában szenvedő betegnél, az elsődleges végpont a porfíriás rohamok éves gyakoriságának csökkenése volt. A másodlagos végpontok között szerepelt többek között az éves hem kezelések gyakoriságának változása, az önbevallásos BPI-SF (Brief Pain Inventory Short Form) fájdalommérő skálán bekövetkezett változás, az émelygéses és kimerültséggel járó epizódok gyakoriságának változása, valamint a porfobilinogén vizeletben mérhető mennyiségének változása volt. A Givlaari alkalmazása során leggyakrabban tapasztalt mellékhatások az émelygés és az injekció beadási helyén jelentkező reakciók voltak.
Az akut hepatikus porfíriáról
Összefoglaló néven porfíriáknak nevezzük a hemobioszintézis legtöbbször örökletes zavarát, köznyelvi elnevezéssel bíborbajnak vagy Drakula-kórnak is hívják (a porphyria név egy görög szóból származik, melynek jelentése bíbor). A hem 8 enzimatikus lépésen át képződik glicinből és szukcinil-CoA-ból, és valamilyen részleges géndefektus következtében bármely lépés érintett lehet. Az enzimhiba előtti porfirinek vagy előanyagaik felszaporodnak, és fokozott mennyiségben választódnak ki a vizelettel. Az enzimexpresszió helye szerint megkülönböztetünk eritropoetikus (csontvelő eredetű) és hepatikus (máj eredetű) porfíriát, a lefolyás alapján pedig akut és nem akut formákat. A szervezet tud alkalmazkodni az enzim működésének kisebb mértékű csökkenéséhez, ilyenkor panaszok nincsenek, vagy nagyon elenyészőek, viszont ha olyan hatás éri a szervezetet (általában gyógyszerfogyasztás), ami az amúgy is kis mennyiségben termelődő hem elhasználódásához vezet, megpróbálja az egyensúlyt helyreállítani: a porfirin előanyagait felszaporítja, hogy fokozódjon a komplex képződése. Ilyen vegyületek a porfobilinogén és a delta-aminolevulinsav. A klinikai tüneteket a hemhiány és a felszaporodott előanyagok okozzák. Szerencsére viszonylag ritka betegség, Európában előfordulása körülbelül 1000-ből 1, Magyarországon viszont ez a szám a sok diagnosztizálatlan beteg miatt nem ismert pontosan – pedig fontos lenne, mivel a betegség súlyos esetben akár halállal is végződhet, de egy porfíriás roham még kevésbé súlyos esetben is igen komoly fájdalmakkal jár.
Az ideggyógyászati tüneteket okozó, akut intermittáló porfíria a leggyakoribb akut porfíria. A máj eredetű, akut intermittáló porfíriát a porfobilinogén deamináz nevű enzim (ami hidroximetil-bilan szintetázként is ismert) hiánya okozza. Az enzimhiány az egyik szülőtől öröklődik, de a tulajdonságot öröklő legtöbb egyénben sosem fejlődnek ki a tünetek. Minden rasszban előfordul, de kissé gyakoribb az észak-európaiakban.
Egyéb tényezők - gyógyszerek, hormonok vagy étrend - indítják el a betegséget, és hoznak létre tüneteket. Sok gyógyszer idézhet elő rohamot, köztük barbiturátok, epilepsziás görcs ellenes szerek és szulfonamid antibiotikumok. Hormonok, mint a progeszteron és rokon szteroidok kiválthatják a tüneteket, akárcsak az alacsony kalória- és szénhidráttartalmú étrendek vagy nagy mennyiségű alkohol. Néha fertőzés okozta megpróbáltatás, más betegség, sebészi beavatkozás vagy lelki válság is közrejátszhat. Általában több tényező együttesen szerepel kiváltó okként és nem mindig lehet meghatározni a rohamot okozó tényezőket.
A tünetek rohamokban fordulnak elő, melyek több napig, vagy még tovább tartanak. A rohamok a serdülőkor után jelennek meg, és nőkben gyakoribbak, mint férfiakban. Néhány nőben a rohamok a menstruációs ciklus második felében alakulnak ki, a hasi fájdalom a leggyakoribb tünet. A fájdalom olyan súlyos lehet, hogy az orvos tévesen azt hiheti, hogy hasi-sebészeti beavatkozásra van szükség. A gyomor-bélpanaszok közé hányinger, hányás, szorulás, vagy hasmenés és hasi puffadás tartozik. A hólyag is érintett lehet, vizelési nehezítettség jelentkezhet. A roham alatt szapora szívverés, magas vérnyomás, izzadás és nyugtalanság is gyakori. Mindezek a tünetek, így a gyomor-béltünetek is az idegrendszerre gyakorolt hatások következményei. Az izmokat szabályozó idegek károsodhatnak, ami általában a vállakban és a karokban kezdődő gyengeséget okoz. A gyengeség gyakorlatilag az összes izomra, így a légzésben részt vevő izmokra is kiterjedhet. Izomremegések és epilepsziás görcsök alakulhatnak ki. A roham alatti magas vérnyomás a roham elmúltával is fennállhat. A roham utáni felépülés néhány napot vesz igénybe, kivéve, ha súlyos izomgyengeség alakul ki, aminek helyrejötte több hónapig vagy évekig is tarthat. A súlyos gyomor-bél- és idegi tünetek mindennapos betegségek tüneteit idézhetik, de a hem előanyagok (delta-aminolevulinsav és protoporfirin) vizeletbeli szintjének mérésével diagnosztizálható az akut intermittáló porfíria. Ezen előanyagok szintjei nagyon magasak az akut intermittáló porfíria rohamai alatt, és magasak maradnak azokban, akiknek visszatérő rohamaik vannak. Az előanyagok vöröses színű porfirinná és más, barnás anyagokká alakulhatnak. Emiatt a vizelet elszíneződhet, különösen, ha tartósan fény éri. A vizelet színében beálló ilyen változások alapján feltételezhet az orvos porfíriát.
Kezelés és megelőzés
Az akut intermittáló porfíria súlyos rohamait hemmel kezelik, melyet intravénásan kell beadni. A hemet a máj felveszi, ahol az ellensúlyozza a hem csökkent szintézisét. A vér és a vizelet delta-aminolevulinsav és protoporfirinogén szintjei azonnal csökkennek, és a tünetek javulnak, általában több nap alatt. Ha a kezelés késik, a gyógyulás hosszabb ideig tart, és az idegi károsodás maradandó lehet. Intravénásan adott szőlőcukor, vagy szénhidrátokban gazdag étrend is jótékony hatású lehet, de kevésbé hatékonyak, mint a hem. A fájdalmat lehet gyógyszeresen csillapítani, amíg az illető nem reagál a szőlőcukorra vagy a hemre. Minden potenciálisan káros gyógyszer szedését abba kell hagyni és lehetőség szerint meg kell próbálni befolyásolni a többi, a roham létrejöttében közreműködő tényezőt. Az akut intermittáló porfíria rohamai megelőzhetők az azokat kiváltó gyógyszerek kerülésével és helyes táplálkozással. A hirtelen fogyókúrát kerülni kell. A hem használható a rohamok megelőzésére, de nincs szabványosított kezelési eljárás.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
CHMP summary of positive opinion for Givlaari
Anyagcserebetegségek (Herold, Belgyógyászat)
FDA approves givosiran for acute hepatic porphyria
FDA approves first treatment for inherited rare disease
Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja az öröklődő anyagcsere-betegségek diagnosztikájáról
