Az aromás L-aminosav dekarboxiláz-hiány kezelése
Az EMA CHMP pozitívan véleményezte az aromás L-aminosav dekarboxiláz-hiány (AADC) kezelésére szolgáló Upstaza (eladocagene exuparvovec) génterápiás készítményt.
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) május 16-19-i ülésén kivételes körülmények közötti alkalmazásra vonatkozó pozitív véleményt fogalmazott meg az igen ritka, veleszületett aromás L-aminosav dekarboxiláz-hiány (AADC) kezelésére szolgáló Upstaza (eladocagene exuparvovec, 2,8×1011 vektor genom, 0,5 ml infúziós oldat) génterápiás készítményre (kérelmező: PTC Therapeutics International Limited). Ilyen típusú forgalomba hozatali engedélyt olyan gyógyszerekre adnak ki, amelyek esetében a kérelmező nem tud átfogó adatokat szolgáltatni a szokásos alkalmazási feltételek melletti hatékonyságról és biztonságosságról, mert a kezelendő állapot ritka, vagy mert a teljes körű információgyűjtés nem lehetséges vagy etikátlan. Mivel az Upstaza úgynevezett fejlett terápiás gyógyászati termék (advanced therapy medicinal product), a pozitív véleményt a CHMP a Committee for Advanced Therapies, a fejlett terápiás módszereket elbíráló bizottság szakvéleménye alapján állította ki. A teljes indikáció szerint az Upstaza olyan 18 hónapos vagy idősebb betegek kezelésére javallott, akiknél klinikailag, molekulárisan és genetikailag megerősített diagnózissal súlyos fenotípusos jeleket mutató aromás L-aminosav dekarboxiláz (AADC) hiányt diagnosztizáltak. A készítményt kizárólag képzett idegsebész alkalmazhatja sztereotaktikus idegsebészeti beavatkozásra alkalmas létesítményben.
Az Egyesült Államokban az FDA már 2016-ban ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítéssel látta el a készítményt. A PTC Therapeutics sajtóközleménye szerint a biológiai gyógyszerjelölt (BLA) kérelmet 2022 harmadik negyedévében fogják benyújtani az amerikai hatósághoz. A ritka betegségek gyógyszere minősítést az Európai Unió gyógyszerügyi hatóságától is megkapta, és az EMA a rendelkezésre álló információk alapján fog dönteni arról, hogy ezt a minősítést fenntartja-e.
A készítmény hatóanyagáról (eladocagene exuparvovec)
Az Upstaza hatóanyaga az eladocagene exuparvovec, egy génterápiás termék, amely az emberi AADC enzimet kódoló gént az agy putamen régiójába juttatja. Az infúziót közvetlenül az agyba kell beadni (ez egy minimálisan invazív, de egyáltalán nem egyszerű beavatkozás, melyben az MRI kép alapján vezérlik a speciálisan erre a célra kifejlesztett SmartFlow® kanült), és a gén működőképes verzióját egy betegséget nem okozó adeno-asszociált vírusvektor viszi be a megfelelő helyre. Az AADC ezt követő expressziója dopamintermelést és ennek eredményeként a motoros funkciók fejlődését eredményezi az AADC hiányos betegeknél. A motoros funkciók javulása az Upstaza fő terápiás előnye, a készítmény alkalmazása során felmerült leggyakoribb mellékhatások pedig a láz, a kezdeti álmatlanság, irritabilitás és az akaratlan mozgások (diszkinézia) voltak.
Klinikai vizsgálatok, mellékhatások
Az EMA ajánlása három klinikai vizsgálat eredményein alapul, amelyekben 28, másfél és nyolc és fél év közötti, genetikai diagnózissal igazolt súlyos AADC-hiányban szenvedő gyermek vett részt. Valamennyi vizsgálatot egykaros, nyílt elrendezésű módon végezték, összehasonlításként korábban publikált tanulmányokból származó kontrolladatokat használtak.
A fő kedvező hatások a fejmozgatás kontrollja és az önálló ülés képessége voltak. A vizsgáló bizottság egy ad hoc szakértői csoporttal konzultált a kezelés motoros előnyeinek klinikai szignifikanciájáról, és arra a következtetésre jutott, hogy a hatékonyság bizonyított és klinikailag jelentős. A rendelkezésre álló adatok átfogó értékelése során a fejlett terápiákkal foglalkozó bizottság (CAT), az EMA sejt- és génalapú gyógyszerekkel foglalkozó szakértői bizottsága úgy találta, hogy az Upstaza előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat az AADC hiányos betegek esetében.
Az első beteget már több mint 10 éve kezelték a készítménnyel Tajvanon (2012-ben adták be először), és az első megfigyelések szerint jó eredményeket értek el. Ezeknek a korábbi megfigyeléseknek azonban voltak igen jelentős korlátai, például a kis populáció és a hosszú távú utánkövetés hiánya, a szer engedélyezése ezért húzódott (illetve az Egyesült Államokban még húzódik) ilyen hosszú ideig.
Az aromás L-aminosav dekarboxiláz-hiányról (AADC)
Az aromás L-aminosav dekarboxiláz (AADC) hiány egy ritka, genetikai eredetű neurológiai rendellenesség, amelyet az AADC enzimet kódoló dopa-dekarboxiláz (DDC) gén biallelikus kóros variánsai okoznak. Az AADC enzim hiányában a szervezet nem képes dopamint és szerotonint szintetizálni azok előanyagaiból, az L-3,4-dihidroxifenil-alaninból (L-DOPA) és az 5-hidroxi-triptofánból (5-HTP). Dopamin nélkül a betegek mozgászavarokban szenvednek, beleértve a hipokinéziát, a disztóniát és az okulogyrikus krízist. A motoros diszfunkció mellett viselkedési problémák, vegetatív diszfunkció és fejlődési elmaradás is észlelhető. Az AADC hiány jelei és tünetei nagyon eltérőek, általában gyermekeknél súlyos szellemi fejlődési zavarok, mozgászavarok, felnőtteknél pedig Parkinson-kór jellemző. A gyerekeknek nincs cirkadián ritmusuk, sokat sírnak és görcsösen forgatják szemüket.
Az örökletes betegség igen ritka, az Egyesült Államokban körülbelül 100 beteg gyermeket tartanak nyilván. A legújabb becslések szerint az állapot az EU-ban minden 118 000 emberből 1-et érint. Az AADC hiány gyakoribb a kínai populációban, ami egy founder splice változat jelenlétének eredménye. Az AADC hiány diagnózisa korábban az agy-gerincvelői folyadék (CSF) alacsony dopamin- és szerotonin-metabolitjainak, a homovanillinsavnak (HVA), illetve az 5-hidroxi-indolecetsavnak (5-HIAA) a kimutatására támaszkodott, de a mai gyakorlatban már a molekuláris diagnózis vált standard eljárássá.
Jelenleg nincs jóváhagyott terápia az AADC-hiány kezelésére, a tünetek kezelésére támogató gyógymódokat kínálnak, ezért ezen betegek esetében kielégítetlen orvosi szükséglet áll fenn. A jelenleg jóváhagyott lehetőségek a monoamin neurotranszmitter termelés növelésére, a monoamino-oxidáz (MAO) gátlásán keresztül a neurotranszmittereket lebontó folyamatok csökkentésére, vagy az olyan tüneti problémák kezelésére korlátozódnak, mint az orrdugulás, alvászavarok és ingerlékenység. Ezek a terápiák változó eredményeket hoznak, és orvosolják a betegséget kiváltó elégtelen vagy hiányzó AADC-aktivitást. Parkinson-kórban szenvedő felnőtteken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a humán AADC gén adeno-asszociált vírus 2. típusú (AAV2) vektorral közvetített infúziója jó biztonsági és tolerálhatósági profil mellett növeli az AADC enzimaktivitását. Mivel az AADC-hiány fő tünetei közé tartozik a csökkent agyi dopaminszint és a motoros funkciók károsodása, ez a készítmény egyben ígéretes jelölt lenne a Parkinson-kór kezelésére is.
Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a májusi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 16-19 May 2022
CHMP summary of positive opinion for Upstaza
First therapy to treat rare genetic nervous system disorder AADC deficiency
PTC Therapeutic’s Upstaza has been recommended by both the EMA and CHMP
