Dohányzás okozta betegségek
A 2008. év orvosi publikációiban gyakran megjelenő új kifejezés volt a „nagy hármas”. A fejlett ipari országokban talán a legjelentősebb népegészségügyi kihívást jelentő három betegséget, a COPD-t, a tüdőrákot és a szív-ér rendszeri betegségeket kapcsolták össze ezzel a megnevezéssel – és a dohányzásban találták meg a közös etiológiai tényezőt. Az is közös vonása ennek a három pusztító kórképnek, hogy meggyógyításukra jelenleg nincsenek eszközeink. A témában megjelent közleményekben olyan újszerű gondolkodásmódról, a közös patomechanizmus felderítése irányába tett erőfeszítésről olvashatunk, amely megkísérli magasabb szinten integrálni ismereteinket. Az új terápiás megközelítés mellett egyre nagyobb szerephez jut a prevenció – a dohányzás társadalmi szintű eliminálása.
Gerhardsson de Verdier M. The Big Three concept. A way to tackle the health care crisis. Proc Am Thorac Soc 2008;5:800–805.
A „nagy hármas” elnevezés az iparilag fejlett országok népegészségügyi szempontból legfontosabb három kórképét – a krónikus obstruktív tüdőbetegséget (COPD), a tüdőrákot és a szív-ér rendszeri betegségeket – fűzi fel egy közös kiváltó okra, a dohányzásra. Ezek a betegségek nemritkán együtt fordulnak elő, korai szakban felfedezhetők, mégis rendszerint előrehaladott állapotban ismerik fel és különálló entitásként kezelik őket. A holisztikus „nagy hármas” koncepció lehetőséget nyújthat a társadalom és az egyén számára az általuk okozott terhek mérséklésére.
A COPD új megközelítése
A COPD világszerte jelentős és egyre növekvő mértékű terhet jelent. Jellemző rá, hogy más krónikus betegségekkel – például a kardiovaszkuláris betegségekkel és a tüdőrákkal – összehasonlítva aluldiagnosztizált, alulkezelt kórkép, és ellátásának finanszírozása is elégtelen. A klasszikus felfogás szerint a COPD a tüdőfunkcióval meghatározható légzőszervi betegség, amelyet főként a dohányzás okoz. A Lancetben 2007-ben megjelent szerkesztőségi közlemény azonban az utóbbi évek epidemiológiai vizsgálati eredményei alapján olyan új összefüggésekben mutatja be a COPD-t, amelyek nem hagyhatók figyelmen kívül a betegellátásban sem.
A dohányzás szerepe minden kétségen felül áll, mégis csupán a dohányosok egy része betegszik meg COPD-ben, tehát a betegségnek genetikai háttere is lehet. Meghatározó a dohányfüst által kiváltott gyulladásos reakció mértéke, amely a COPD-re fogékony egyének esetében nagyobb. A dohányfüggőség összetett jelenség, genetikai és környezeti tényezői is vannak. Ikervizsgálatokban a krónikus bronchitis örökletességét 40%-osra becsülték, de a genetikai hatás csak 14%-ban volt közös a dohányzással.
A COPD kritériuma a tartós légzési áramláskorlátozottság. Jellemző paraméter az erőltetett kilégzési másodperctérfogat (FEV1), ez az érték a COPD-vel kapcsolatos morbiditási és mortalitási vizsgálatok közös végpontja. Számos epidemiológiai vizsgálatban azt találták, hogy a COPD-s betegek csökkent légzésfunkciós teljesítménye fokozott kardiovaszkuláris morbiditással és mortalitással, valamint fokozott tüdőrákkockázattal jár együtt. Ugyanakkor a COPD rontja a tüdőrák prognózisát.
A közelmúltban végzett epidemiológiai vizsgálatokban azt találták, hogy a COPD-s betegek különböző társbetegségeinek (komorbiditás) nagyobb szerepük van a morbiditásban és a mortalitásban, mint magának a COPD-nek. Ez a kapcsolat indokolja, hogy a COPD-re és annak összes kísérőbetegségére a „krónikus szisztémás gyulladásos szindróma” közös megnevezést alkalmazzuk. Enyhe és mérsékelt súlyosságú COPD-ben szenvedő betegek öt latin-amerikai nagyvárosban végzett követéses vizsgálatában a vezető halálok a tüdőrák volt (33%), ezt követték a kardiovaszkuláris betegségek (22%), és csupán a betegek 8%-a halt meg légzési elégtelenségben. Súlyos COPD-ben ugyanakkor a légzési elégtelenség volt a leggyakoribb halálok (35%).
A COPD, a kardiovaszkuláris betegségek és a tüdőrák szoros korrelációja nem meglepő, ha figyelembe vesszük a közös kockázati tényezőt, a cigarettát. A rossz tüdőfunkció, valamint a kardiovaszkuláris betegséggel és a tüdőrákkal való kapcsolat azonban a dohányzás abbahagyása után is megmarad, sőt a dohányzástól függetlenül is megfigyelhető. Ez arra mutat, hogy a dohányzás közvetlen hatása mellett más mechanizmusoknak is szerepük van.
Egy nagy észak-amerikai epidemiológiai vizsgálatban (Lung Health Study, LHS) a FEV1 értékének 10%-os csökkenése 14%-kal növelte az összes halálozást, 28%-kal a kardiovaszkuláris halálozást és csaknem 20%-kal a nem fatális coronaria-események előfordulását. Több követéses epidemiológiai vizsgálat és a vonatkozó közlemények áttekintése megerősítette ezeket a megfigyeléseket: a csökkent FEV1 a tüdőrákkockázat növekedésével járt, függetlenül a dohányzási anamnézistől, és ez a kapcsolat a nők esetében kifejezettebb volt.
A dohányzás „önműködő” mechanizmusokat indít el
Jelenlegi tudásunk szerint a COPD-s betegek tüdőrákkockázatát egyedül a dohányzás abbahagyása csökkenti, de a kockázat mértéke sohasem mérséklődik annyira, mint ha nem alakult volna ki COPD. Ellentétben a kardiovaszkuláris kockázattal, amely a dohányzás abbahagyása után gyorsan csökken, a tüdőrák kockázata sokkal lassabban mérséklődik. A tüdőrák kockázatának csökkenése csak a cigaretta teljes elhagyása esetén figyelhető meg. Az említett LHS vizsgálatban a cigaretta tartós elhagyását követően a tüdőrák-halálozás 60%-kal csökkent, de az időszakos dohányzásmentesség csupán 16%-os mérséklődést eredményezett. Ugyanakkor a kardiovaszkuláris halálozásban több mint 50%-os csökkenést tapasztaltak az időszakosan nemdohányzók között.
A dohányzás a légutak krónikus gyulladásához, a tüdő szerkezetének átépüléséhez (remodeling), a tüdőszövet pusztulásához vezet. Eddig nem tisztázódott, hogy a dohányzás okozta gyulladásos folyamat a cigaretta elhagyása után normalizálódik-e, vagy ugyanúgy folytatódik, mint folyamatos dohányzás mellett. Két keresztmetszeti vizsgálatban azt találták, hogy ha a dohányzás abbahagyása után a tünetek nem szűnnek meg, akkor a gyulladásos folyamat továbbra is fennáll. Egy harmadik vizsgálatban a volt dohányosok légúti gyulladása hasonló mértékű volt, mint azoké a folyamatosan dohányzóké, akiknél hasonló légzésfunkciós értékeket mértek. Ebből azt a következtetést vonták le, hogy nem önmagában a dohányzásnak, hanem a jellegzetes gyulladásos folyamatnak van alapvető jelentősége a betegség lefolyásában. Bár a dohányzás hatása a gyulladásos markerekre éveken keresztül fennállhat, a dohányzás okozta kedvezőtlen egészségi hatások többsége reverzibilis. Következésképpen a dohányzás abbahagyása kiküszöböli a cigarettához társuló többletkockázat jelentős részét.
A szisztémás gyulladás mint közös mechanizmus
A dohányfüst a szisztémás és lokális gyulladás jól azonosított stimulánsa, és a gyulladás feltehetően szerepet játszik a tüdőrák és a COPD kórfejlődésében. A cigarettafüst nemcsak a légutakban és a tüdőben okoz gyulladást, hanem szisztémás celluláris és humorális gyulladást, oxidatív stresszt is kivált, markánsan megváltoztatja a vazomotor és endothel-funkciót, és növeli számos, véralvadást elősegítő faktor koncentrációját. A dohányzásnak ezek a szisztémás hatásai nemcsak a COPD-re jellemző légúti és tüdőelváltozások kialakulásához járulnak hozzá lényeges mértékben, hanem más krónikus betegségekéhez is – köztük a kardiovaszkuláris betegségek, metabolikus rendellenességek és olyan rosszindulatú daganatok kialakulásához, amelyeket a dohányzás vált ki, esetleg olyan kockázati tényezőkkel együtt, mint az obesitas, a hyperlipidaemia vagy a magas vérnyomás. A gyulladásnak a tüdőrák patogenezisében betöltött szerepére vonatkozó sokasodó bizonyítékok azt valószínűsítik, hogy a tüdőn belüli krónikus gyulladás olyan ismételt károsodásokat és reparációs folyamatokat indít el, amelyek elősegítik a sejtszaporodást, a genetikai hiba propagációját és végül a tüdőrák kialakulását.
Egy összefoglaló tanulmányban, amely azzal foglalkozott, hogy milyen helyi és szisztémás hatást fejt ki az akut dohányfüst-expozíció az oxidatív stresszre és a gyulladásos mediátorokra, illetve milyen szisztémás hatása van a tartós dohányfüst-expozíciónak az emberre, a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a dohányzás és a különböző betegségek, valamint az összesített mortalitás között megfigyelt kapcsolatért felelős biológiai mechanizmus továbbra is tisztázatlan.
A plazma fibrinogénszintjének 1 g/l-nyi emelkedése a koszorúér-betegség okozta halálozás 2,7-szeres, a COPD-halálozás 3,7-szeres, a dohányzással kapcsolatos rákhalálozás 2,3-szeres és az összes halálozás 2,2-szeres emelkedésével jár együtt: jól rávilágítanak ezek az adatok a szisztémás gyulladás jelentőségére. A C-reaktív protein (CRP) szintje ugyancsak előrejelzi a kardiovaszkuláris és az összes halálozás alakulását az általános népességben, és ez a kapcsolat COPD-ben is megvan. A már említett LHS vizsgálatban hétéves megfigyelés alatt COPD-s betegek kohorszában összefüggést találtak a CRP-szint és a kardiovaszkuláris, valamint az összes halálozás között. A tüdőfunkció örökletessége és a CRP-érték, legalábbis részben, a CRP gén szabályozása alatt áll, ami alátámasztja az oki összefüggést az enyhe szisztémás gyulladás és a légúti betegségek között. Általánosan elfogadott nézet, hogy a tüdőben zajló gyulladásos folyamatnak kiemelkedő szerepe van a COPD patogenezisében, és hogy COPD-ben szisztémás gyulladás zajlik. Ennek eredete azonban tisztázatlan, és az sem világos, hogy a szisztémás gyulladás indukálja-e a betegséget, vagy a betegség a szisztémás gyulladást.
Epidemiológiai vizsgálatokból kiderült, hogy a sztatinok, az ACE-gátlók (illetve angiotenzinreceptor-blokkolók) és a kortikoszteroidok hatásosak COPD-ben, kardiovaszkuláris betegségekben és tüdőrákban. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a három betegségnek közös patofiziológiai tényezői lehetnek, de ezeknek a feltevéseknek a megerősítéséhez egyéb típusú vizsgálatokra is szükség van.
Először a sztatinok gyulladáscsökkentő tulajdonságai keltették fel az érdeklődést. A sztatinok gyulladáscsökkentő és antioxidáns aktivitásából adódó pleiotrop hatás ugyancsak befolyásolhatja egyes betegségek halálozását. Norvégiai megfigyelés szerint COPD-exacerbáció miatti kórházi kezelést követően a sztatinkezelés 43%-kal, sztatin és inhalációs kortikoszteroid alkalmazása pedig 61%-kal csökkentette az összhalálozást. Hasonló megfigyelésről számoltak be Japánból és Kanadából is.
Más epidemiológiai vizsgálatokban azt mutatták ki, hogy az inhalációs kortikoszteroidok kedvező hatást gyakorolnak a kardiovaszkuláris betegségek és a tüdőrák előfordulására.
A „nagy hármas” koncepció – lehetőség a COPD új megközelítésére
Az „ahány betegség, annyi terápia” gyakorlat problematikus egy olyan világban, ahol az egészségügy forrásai korlátozottak. A „nagy hármas” koncepció jobb egészségügyi ellátást képes biztosítani, ugyanolyan vagy kisebb költségek mellett. Ez a koncepció új lehetőségeket nyújt a fogékony dohányosok azonosításában, a dohányosok szűrésében, valamint a dohányosok és volt dohányosok kezelésében.
A közelmúlt vizsgálatai bebizonyították, hogy az örökletes tényezőknek fontos szerepük van a COPD kialakulásában. A cigarettafüst addiktív tulajdonságainak és a COPD-re gyakorolt genetikai hatásnak a felismerése új lehetőségeket kínál a különösen esendő dohányosok azonosítására. Ebben a körben nagyobb a betegség prevalenciája, ami lehetőséget kínál a szűrésre és a korai diagnózisra. A szűrővizsgálatok prediktív értéke függ a betegség prevalenciájától, valamint a vizsgálati eljárás érzékenységétől és specificitásától. Nagy szenzitivitás és specificitás mellett is csekély lesz a prediktív érték, ha a prevalencia kicsi. Az érzékenyebb dohányosok között nagyobb a COPD prevalenciája, tehát érdemes erőfeszítést tenni a COPD, a kardiovaszkuláris betegségek és a korai szakban lévő tüdőrák felfedezésére.
Az újabb képalkotó rendszereknek nagyobb a térbeli és időbeli felbontóképességük, a képeket bármely kívánt síkban és három dimenzióban is képesek megjeleníteni. A tüdő nagy felbontású CT-vizsgálata érzékeny módszer az emphysema azonosítására, és biztató lehetőségnek látszik a légúti átépülés mennyiségi mérésére is. Jelenleg mind az USA-ban, mind Európában több tízezres populáción végeznek szűrést kis dózisú CT-vel a tüdőrák korai felkutatása céljából. CT-vel kimutathatók a meszes és nem meszes coronaria-plakkok – ez a módszer előrejelezheti a coronaria-történéseket közepes kockázatú egyének körében. Mindezek miatt a CT alkalmas lehet a COPD, a tüdőrák és a kardiovaszkuláris betegségek korai diagnózisára érzékeny dohányosok körében. Másik lehetőség a biomarkerek és genetikai tulajdonságok diagnosztikai felhasználása.
A közelmúlt tapasztalatai arra mutatnak, hogy a három nagy dohányzás okozta betegségben közös patofiziológia érvényesül, és bizonyos mechanizmusok tovább élnek a dohányzás abbahagyása után is. Erőfeszítéseket kell tenni újfajta gyógyszerek felfedezésére és a különböző betegségekhez vezető mechanizmusok tisztázására. Ezeknek az erőfeszítéseknek össze kell kapcsolniuk a különböző terápiás területeket. Ily módon olyan új terápiák felé nyílhat meg az út, amelyek a közös mechanizmusra irányulnak, és kedvezően befolyásolják mindhárom betegség lefolyását dohányosok és nem dohányzók körében egyaránt.
A jelenlegi irányelvek figyelmen kívül hagyják azt a tényt, hogy a dohányzás kiváltotta betegségek gyakran együtt fordulnak elő. A többféle krónikus betegségben szenvedő betegek integrált ellátása érdekében szükség van tehát az irányelvek módosítására. Szakítani kell azzal a gyakorlattal, hogy ezeket a közös patomechanizmusú betegségeket egymástól elkülönítve, a komorbiditást nem kellő mértékben figyelembe véve kezeljük. A különböző betegségek aktív felkutatását bele kell illeszteni a diagnosztikus-terápiás programba.
Következtetések, kommentár
A dohányzás a 21. század legfontosabb kiküszöbölhető egészségi ártalma. Nem új az a felismerés, hogy a társadalom és az egyén számára mérhetetlen költségeket és emberi szenvedést okozó három betegség – a COPD, a tüdőrák és a szív-ér rendszeri betegségek – közös kiváltó oka, kockázati tényezője a dohányzás. A közelmúltban figyeltek fel arra, hogy ezek a betegségek gyakran együtt fordulnak elő, és patomechanizmusukban is sok a közös vonás. A három betegség holisztikus megközelítése, integrált gyógyításuk, a komorbiditás feltárására irányuló tudatos törekvés jobb lehetőségeket kínál a betegségek gyógyítására. A szisztémás gyulladás jelentőségének felismerése, a koleszterincsökkentő készítményeknek a másik két betegségben is érvényesülő kedvező hatása, a dohányzás abbahagyása után is megmaradó hatások tudatosítása – kívánatos, hogy mindez egyre szélesebb körben jelenjen meg a terápiás gyakorlatban. Figyelmet érdemel, hogy a közlemény „rehabilitálja” a tüdőszűrést.
