Gépjárművezetés antihisztamin terápia mellett?

Egy friss klinikai vizsgálatban a nem kezelt, tünetes allergiás betegek járművezetési képességét hátrányosan befolyásolta a fenn­álló betegség. A H₁ receptor antagonista antihisztaminok az allergiás betegségek bá­zisterápiái. Allergiás rinitiszben szenved a népesség 30%-a. Emiatt az antihisztaminok az 1940-es évektől a világszerte leggyakrabban használt gyógyszerek közé tartoznak. Számos első és második generációs antihisztamin vény nélkül is kapható a gyógyszertárak­ban. Habár a perifériás H₁ receptor a terápiás célpont, az első generációs antihisztaminok átjutnak a vér-agy gáton és a cerebrális H₁ re­ceptorokhoz is kötődnek, emiatt csökkentik az éberséget, álmosságot, aluszékonyságot okoznak. A receptorszelektivitás hiánya miatt az első generációs antihisztaminok központi idegrendszeri (CNS) mellékhatást okoznak, antikolinerg és antiszerotonin hatásuk van. A CNS mellékhatások, az aluszékonyság, álmosság és a szedáció hátrányosan befo­lyásolhatják a kognitív és a pszichomotoros funkciókat, és ezek problémásak, sőt veszé­lyesek lehetnek. E mellékhatások mellett megszaporodhatnak a munkával kapcso­latos sérülések, és nőhet a közúti balesetek száma. (4)

A szedációt okozó mellékhatásuk miatt az első generációs készítmények helyett a máso­dik generációs antihisztaminokat javasolja az allergiás rinitisz kezelésében a Global Allergy and Asthma European Network. A második generációs antihisztaminok az 1980-as évek­től jelentek meg. Kevésbé lipofilok, mint az első generációs antihisztaminok, és minimális mértékben jutnak át a vér-agy gáton, ezért szinte nincs szedációt okozó mellékhatásuk. A P glikoprotein transzporterhez való affini­tásuk szintén hozzájárul a CNS mellékhatá­sok csökkentéséhez. A második generációs, nem szedáló antihisztaminok az allergiás rinitisz és az urtikária ajánlott gyógyszerei. Az antihisztaminok széles palettáján fontos a készítmény biztonságossága. A második generációs antihisztaminok hatásossága és biztonságossági profilja különböző.

A második generációs, nem szedatív antihisztamint, a bilasztint számos európai, amerikai és afrikai országban regisztrálták a perenniális és szezonális allergiás rinitisz és az urtikária kezelésére 12 évesnél idősebb betegek számára. Az orális bilasztin (törzs­könyvezett dózis: 20 mg) gyorsan felszívódik, a legmagasabb plazmakoncentrációját már 1–1,5 óra alatt eléri, eliminációs féléletideje közel 10 óra. A klinikai vizsgálatokban allergiás rinitiszben és urtikáriában legalább olyan ha­tásos volt, mint a cetirizin, a levocetirizin vagy a desloratadin. Életminőség szempontjából felülmúlta a cetirizint, kardiális és antikolinerg mellékhatása nincs, és nincs pszichomotoros CNS mellékhatása sem.

Amikor antihisztamint választunk, alap­vető feltétel, hogy a szer ne befolyásolja a járművezetési képességet, hatásos legyen, a lehető legkevesebb szedatív és egyéb CNS mellékhatással kelljen számolni, és elhanya­golhatók legyenek a metabolikus interakciók. Az itt ismertetett összefoglaló közlemény a megjelent irányelvek alapján fogalmazza meg az ideális antihisztaminnal szemben támasztott elvárásokat, és a járművezetői biztonságra fókuszálva értékeli a bilasztin biztonságosságát.

Milyen a járművezetők számára ideális antihisztamin?

Az alkoholhoz hasonlóan számos gyógyszer fogyasztása is rontja a járművezetés képes­ségét. Az International Council on Alcohol, Drug, and Traffic Safety (ICADTS) munkacso­port által megfogalmazott irányelv szerint három kategóriába sorolják a gyógyszereket a járművezetési képességre gyakorolt hatásuk szempontjából.

Jelentős az alkohollal vagy gyógyszer­rel összefüggésbe hozható közúti balesetek száma. Spanyolországban 2013-ban a közúti balesetek 43%-át és a gyalogosok baleseteinek 23%-át okozta alkohol vagy gyógyszer használata, köztük az CADTS III csoportba so­rolt első generációs antihisztaminoké. A leg­több első generációs antihisztamin a CADTS II (pheniramin, chlorpheniramin, mizolastin, meclozin, mequitazin) vagy a CADTS III csoportba tartozik (diphenhydramin, promethazin). Sokat még ma is széles körben használnak ezek közül, mert széles a kínálat, és olcsób­bak, mint a többi antihisztamin. A második generációs antihisztaminokat is CADTS kate­góriákba sorolják, mindegyiknek egyedi ha­tása van a vezetési képességre (a megismerő, a pszichomotoros és az észlelő funkciókra). Számos H₁ antihisztaminnak van központi idegrendszeri mellékhatása, mint az álmosság, aluszékonyság, szédülés, a koordináció hiánya és a reakcióidő megnyúlása, amelyek hatással vannak a vezetési képességre. Ezenkívül a H₁ antihisztaminok okozhatnak másodlagos perifériás antikolinerg hatást. Ezek a hatások – pupil­latágulat, szájszárazság, homályos látás –szintén hatással lehetnek a vezetési képességre.

Egy finnországi vizsgálatban a második generációs nem szedatív antihisztaminok előnyös hatása igazolódott a járművezetők között a halálos balesetek előfordulása te­kintetében. A kognitív tesztek és a vezetési képesség vizsgálata azt igazolták, hogy az első generációs antihisztaminok autó­vezetőknek nem javasolhatók. A második generációs antihisztaminok egy részének (cetirizin, loratadin, ebastin) is van a vezetési képességet befolyásoló hatása, ez a dózis­tól, a nemtől, valamint a bevétel és a ve­zetés között eltelt időtől is függ. Általában az antihisztaminokra vonatkozó tolerancia 4-5 nap alatt alakul ki, bár nem mindig pa­naszmentes a szedésük. Egyéb második ge­nerációs antihisztminok, így a levocetirizin, a fexofenadin és a desloratadin napi egy­szeri vagy kétszeri szedése mellett nem károsodik a vezetési képesség. Nagyon kevés vizsgálatban tanulmányozták a ve­zetési képességet második generációs antihisztaminok szedése mellett.

Igazolt tény, hogy a második generációs antihisztaminok specifikusabbak a H₁ recep­torokra, kevesebb szedációt, álmosságot okoznak mellékhatásként, és jobb a hatás-mellékhatás profiljuk, mint az első generációs készítményeknek. De tény az is, hogy a máso­dik generációs antihisztaminok között nagy a különbség a H₁ receptorhoz való affinitás te­kintetében – klinikai hatásosságuk közel azo­nos, de pl. az álmosságot, aluszékonyságot, kognitív és pszichomotoros funkciókároso­dást kiváltó hatásuk különböző, ami hatással lehet az éberségre és a vezetési képességre. A második generációs antihisztaminok hete­rogén csoportot képeznek, eltérő farmako­lógiai tulajdonságokkal és biztonságossági profillal (álmosság, hízékonyság, gyógyszer-interakciók, kardiális mellékhatás). Néhány második generációs antihisztamin (ebastin, ketotifen, loratadin, mizolastin, ruptatadin) részben vagy teljes mértékben a májban metabolizálódik, és interakcióba lép más gyógyszerekkel és az alkohollal.

Az antihisztaminok továbbfejlesztése az új generációs antihisztaminok felé halad. A második generációs antihisztaminoktól elvárjuk, hogy kiemelkedően hatásosak és biztonságosak legyenek, ne legyenek kardiotoxikusak, ne a citokróm P450 rendsze­ren keresztül metabolizálódjanak, ne legyen központi idegrendszeri mellékhatásuk, PET segítségével a központi idegrendszeri H₁ re­ceptorokon ne legyenek kimutathatók.

A bilasztin előnyös tulajdonságai

A klinikai vizsgálatba Franciaországban 1080 allergiás rinitiszes beteget vontak be, akik második generációs antihisztamint kaptak a tüneteikre allergológus szakorvostól, aki 85%-ban a jobb terápiás hatás, 5,4%-ban a jobb tolerálhatóság, 4%-ban a szedatív mellékhatás hiánya és 2,6%-ban a gyors ha­tás miatt választott ilyen gyógyszert a beteg számára.

H₁ receptor szelektivitás. A H₁ receptor szelektivitás ebben a gyógyszercsoportban kulcsfontosságú. Allergiás rinitiszben a pe­rifériás H₁ receptorok a terápiás célpontok, a más receptorokhoz való kapcsolódás a nem kívánt mellékhatásokat növeli, a járművezetői képességet rontja. A bilasztin a H₁ receptor erősen szelektív inverz agonistája, más re­ceptorokhoz való affinitása minimális vagy nem kimutatható. In vitro igazolták a H₂, H₃ és H₄ mellett 30 egyéb receptor (köztük pl. szerotonin-és bradikininreceptorok) iránti affinitás hiányát. A bilasztin H₁ receptorok iránti affinitása jobb, mint a cetiriziné vagy a fexofenadiné.

Interakció a citokróm P450 rendszer­rel. In vitro és in vivo vizsgálatokban igazol­ták, hogy a bilasztin nem metabolizálódik a májban, a citokróm P450-en, nem gá­tolja a citokróm P450 izoenzimek aktivitá­sát. Egészségeseken vizsgálták a bilasztin lebomlását. A 20 mg radioaktív bilasztin 67%-a változatlan állapotban a széklettel, 33%-a a vizelettel ürült.

Antikolinerg hatás. Az antihisztaminok antikolinerg hatása nem várt mellékhatáso­kat okozhat, így szem-, száj-és orrszáraz­ságot, szapora pulzust, homályos látást, amelyek szintén ronthatják a gépjármű-vezetési teljesítményt. In vitro vizsgálatban nyolc antihisztamint vizsgáltak (azelastin, bilasztin, cetirizin, desloratadin, epinastin, fexofenadin, ketotifen és olopatadin) antikolinerg mellékhatás szempontjából öt muszkarinreceptoron (M₁–M₅).

Minimális antikolinerg mellékhatást igazoltak a legmagasabb koncentráció­nál a bilasztin, a cetirizin, az epinastin és a fexofenadin esetében. A legkifejezettebb antikolinerg mellékhatást a desloratadin fejtette ki.

Az agyi hisztamin H1 receptorok te­lítettsége. Az antihisztaminok központi idegrendszeri mellékhatásának oka, hogy az antihisztamin átjut a vér-agy gáton és kötődik a központi idegrendszeri H₁ recep­torokhoz, ezáltal aluszékonyságot, álmos­ságot okoz és hátrányosan befolyásolja a kognitív/pszichomotoros funkciókat. Pozitronemissziós tomográfiával (PET) lehet egyértelműen igazolni az agyi H₁ recepto­rok telítettségét. A bilasztin a glikoprotein P szubsztrátja, ez megakadályozza, hogy átjus­son a vér-agy gáton. A bilasztin CNS hatásait 12 egészséges emberen vizsgálták. A PET-CT alapján a H₁ receptorok telítettsége egyforma volt 20 mg bilasztin és placebo adása után. A frontális, okcipitális, parietális, a temporális lebenyt és az insulát külön vizsgálták. A 20% alatti receptortelítettség azt jelzi, hogy nem szedatív antihisztaminról van szó. A PET-CT alapján a bilasztin ebbe a csoportba tartozik.

Pszichomotoros funkció. Húsz egész­séges önkéntessel végeztek vizsgálatot a bilasztin normál dózisával (20 mg) és emelt dózisával (40 mg). Egyik sem befolyásolta a pszichomotoros funkciókat az elvégzett tesz­tek alapján, napi 80 mg bilasztin azonban már igen. (A bilasztin napi terápiás dózisa 20 mg.)

Kölcsönhatás alkohollal és lorazepammal. Maga az alkohol szedációt és egyéb központi idegrendszeri mellékhatá­sokat kiváltva gyakran okoz közúti balesetet. A gyógyszerek közötti és a gyógyszer–alkohol interakció gyakori probléma. Antihisztamin és az alkohol együttes használata nem ki­zárt, sokan használják együtt mindkettőt. A benzodiazepinek (diazepam és lorazepam) használata önmagában is ronthatja a jármű­vezetési képességet. Azok a jól tolerálható antihisztaminok a járművezetés szempont­jából, amelyek nem lépnek kölcsönhatásba sem az alkohollal, sem a benzodiazepinekkel.

Randomizált klinikai vizsgálatban 24 egészséges önkéntesen vizsgálták az alkohol mellett a bilasztin (20 mg) hatását, és nem befolyásolta a pszichomotoros funkciókat a hozzáadott bilasztin, ahogy egy másik vizsgálatban a lorazepam (3 mg) hatását sem potencírozta.

Álmosság és aluszékonyság. Több mint 2000 beteget bevonva, II. és III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták a bilasztin (20 mg) és egyéb antihisztaminok e mellékhatá­sát a placebóéhoz viszonyítva, és nem találtak különbséget közöttük.

A bilasztin és a járművezetés. A place­bóhoz képest sem a 20 mg-os, sem a 40 mg-os bilasztinnak nem volt szignifikáns hatása a gépjárművezetési képességre. (A bilasztin napi terápiás dózisa 20 mg.)

Összegzés

A bilasztin második generációs, nem szedatív antihisztamin a piacon. Hatása gyorsan jelentkezik, nincs májmetabolizmusa, nem lép interakcióba a citokróm P450 rendszer­rel, ezért más gyógyszerekkel is legfeljebb minimális mértékben, és a P glikoprotein szubsztrátjaként alig jut át a vér-agy gáton. PET-vizsgálattal igazolták, hogy a második generációs antihisztaminok közül a bilasztin az agyi hisztamin H₁ receptorok legkisebb telítettségével jellemezhető szerek egyike, ezért a nem szedatív antihisztaminok közé tartozik. A terápiás dózisú, 24 órás hatékony­ságú 20 mg-os bilasztint klinikai vizsgála­tokban összehasonlították egyéb második generációs antihisztaminokkal. Az allergiás rinokonjunktivitisz kezelésében ugyan­olyan hatásosnak találták, mint a cetirizint, a desloratadint és a fexofenadint, és az urtikária kezelésében megegyezett a hatása a levocetirizinével. A cetrizinnél gyorsabban alakul ki a hatása a csalánkiütés és bőrpír csökkentésében. A klinikai vizsgálatokban a bilasztin nem szedáló antihisztaminnak bizonyult, nem potencírozza sem az alko­hol, sem a lorazepam hatását, és nem be­folyásolja a gépjármű-vezetési képességet. Hatásossága és a placebóéhoz hasonló mellékhatásprofilja miatt ez az egyik leg­jobb biztonságossági profillal rendelkező antihisztamin, gépjárművezetők is bátran használhatják.

Az ismertetés alapjául szolgáló közlemény:
Jauregui I, Ramackers JG, Yanai K, Farré M, Redondo E, Labeaga RVL. Bilastine: a new antihistamine with an optimal benefit-to risk tartio for safety during driving. Expert Opin Drug Saf. 2016, 15: 89–98.