RELAX-AHF 2

Dr. Matos Lajos
Kardiológus, Szent János Kórház, Kardiológiai Járóbeteg-rendelés, Budapest

Előzmények

A légzés alapvetően különbözik min­den más vitális funkciótól, mert nem­csak az agyban lévő automatikus köz­pontok szabályozzák, hanem olyan tudatos, agykéregműködéssel kapcso­latos funkciók is, amelyeket tudatilag érzünk, módosítunk, értékelünk. A ne­hézlégzés a szívelégtelenség legjellem­zőbb és legfontosabb tünete, melynek mértékét, jellegét igen hamar érezzük, és ez igen gyötrő tapasztalat. A keringé­si elégtelenség okozta fulladás különbö­zik a tüdőbetegségek okozta panasztól, és általában sokkalta gyötrelmesebb, mint az egyéb eredetű diszpnoé. (1)

A nehézlégzés kórélettana igen ös­szetett, és egyelőre nem világosan magyarázható. Mechanizmusában hemodinamikai, pulmonális, musz­kuláris és központi idegrendszeri té­nyezők egyaránt szerepet játszanak. A legjobban leegyszerűsített magya­rázat szerint a szívelégtelenséggel járó fulladás az emelkedett pulmonális intrakapilláris nyomás következmé­nye, melyhez az intrapulmonális víz felszaporodása társul. (2)

A nehézlégzés tudományos értéke­léséhez különböző mértékegységeket használunk: vizuális analóg skálát és a Likert-skálát. (3) Krónikus, stabil ke­ringési elégtelenségben az utóbbi mód­szer öt lépcsője alapján a mortalitás megközelítőleg megjósolható.

Akut keringési elégtelenségben a ne­hézlégzés csökkentése a terápia alap­vető célja. Ezt az eredményt hosszú ideje furosemid és gyors hatású nitrát készítmények alkalmazásával igyekez­tünk elérni. (4) E szerek adásával csök­kenteni lehetett a tüdőpangás mérté­két, illetve mérsékelni az emelkedett bal kamrai telődési nyomást és ezzel az intrakapilláris nyomást is.

A javuláshoz az is hozzátartozik, hogy a legtöbb esetben a tünetek akár perceken, de legalábbis órákon be­lül javulnak, mert a telődési nyomás csökkenésével párhuzamosan mérsék­lődik a fulladás. Ugyanakkor a pangás és a nehézlégzés csökkenése nem min­dig párhuzamos. Ez kiváltképp nitrá­tok adása esetén fordul elő.

A szívelégtelenség akut formája mind gyakoribb, mert ez a korosodó emberekre jellemző kórkép: a 65 éves­nél idősebbek hospitalizációjának leg­többször ez az oka. A hemodinamikai háttér magyarázata kiváltképp nehéz azokban az esetekben, amikor a he­veny dekompenzáció nem jár együtt csökkent perctérfogattal. (5)

Egy új gyógyszer, a serelaxin (RLX030, Novartis) természetes for­mában is létező peptid, a humán relaxin rekombináns vegyülete a megtartott bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) mellett kifejlődő heveny szív­elégtelenség kezelésére tűnt alkalmas­nak. Az eddig használt vazodilatátorokkal és inotrop szerekkel szemben a serelaxin több irányú, indirekt hatá­sa reménykeltő a megtartott ejekciós frakcióval járó akut szívelégtelenség kezelése szempontjából. (6)

A vizsgálat célja

A RELAX-AHF tanulmány célja az volt, hogy meghatározza, milyen mérték­ben csökkenti a serelaxin-kezelés a he­veny szívelégtelenségben szenvedő bete­gek nehézlégzését a bal kamrai ejekciós frakciótól függően. A keringési elégte­lenség következtében kezelésre szoruló betegek mintegy felének nem csökkent mérhetően az ejekciós frakciója, és ez a szám a népesség öregedésével arányo­san válik mind nagyobbá. Ezt a beteg­csoportot az eddigi terápiával nem sike­rült célzottan megközelíteni.

A vizsgálatot ismertető dolgozat az első mondattól kezdve mindvégig a betűszót használja (Heart Failure preserved Ejection Fraction – HFpEF, illetve Heart Failure reduced Ejection Fraction – HFrEF), ezért az igen sűrűn előforduló kifejezést szabadjon „meg­magyarítani”: szívelégtelenség meg­tartott ejekciós frakcióval – SZEmEF, illetve szívelégtelenség csökkent ejekciós frakcióval – SZEcsEF).

1. ábra. A kardiovaszkuláris halálozás vagy a kardiális/renális hospitalizáció Kaplan–Meier-görbéi a 60. napon, a bal kamrai ejekciós frakciótól függően.
LVEF: bal kamrai ejekciós frakció, HR: relatív hazárd

A vizsgálat jellemzői, tartama, alanyai

A nemzetközi, kettős vak, placebó­val kontrollált vizsgálatban kiegészítő végpont volt a mortalitás szempontjá­ból a 180. nap.

A vizsgálatban akut szívelégtelenség miatt hospitalizált betegek vettek részt. Összesen 1161 szívbeteget randomizáltak, 581 fő került a serelaxin-csoportba, 580 fő a placebocsoportba.

Az SZEmEF csoportba (50%-nál magasabb LVEF) a betegek 26%-a tar­tozott. Valamennyi beteg diszpnoét ta­pasztalt, a tüdőröntgen pangásos tüdő­mezőt mutatott, magas értékű volt az agyi nátriuretikus peptid (BNP), illet­ve a BNP N-terminális prohormonja, enyhe-mérsékelt veseelégtelenséget észleltek, a szisztolés vérnyomás pedig magasabb volt 125 Hgmm-nél.

Kezelés, klinikai és eszközös vizsgálatok

A kórházi felvételt követő 16 órán be­lül a serelaxin-kezelésre randomizált betegek napi 30 μg/ttkg aktív szert kaptak intravénás infúzió formájában 48 órán keresztül, a másik csoport pe­dig megfelelő placebót.

Az ejekciós frakció legutóbbi méré­sét rögzítették, és azt vették figyelem­be. A diszpnoé mértékét az 5. napon vizuális analóg skálával határozták meg, a javulást a 6., 12. és 24. órában mérték a Likert-skála használatával.

Másodlagos végpontként a 180 napon belüli kardiovaszkuláris halálozást, il­letve a szív- vagy veseelégtelenség miatt 60 napon belül történt rehospitalizációt értékelték. A keringési elégtelenség vagy szervi romlás jeleként rendszeresen vé­geztek nagy érzékenységű troponinmeghatározást, mérték az agyi nátriuretikus peptid N-terminális propeptid (NT-proBNP), a cisztatin C, az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintjét.

Eredmények

A serelaxin a nehézlégzést hasonló mér­tékben csökkentette az SZEmEF és az SZEcsEF csoportban a vizuális analóg skálán nyert adatokhoz illesztett gör­bék alatti terület (VAS-AUC) alapján az 5. kezelési napig. A változás középér­téke 461 vs. 397 mm×óra, (p=0,87), de eltérő lehetett a hatás a mérsékelt vagy kifejezett nehézlégzésbeli javulásban a Likert-skála szerint a 6., 12. és 24. órá­ban – esélyhányados a kedvező reakció szempontjából: 1,70 vs. 0,85, p=0,030. Ami a rövidebb vagy hosszabb ideig tar­tó hatást illeti, a serelaxin hasonló effektust fejtett ki az SZEmEF és az SZEcsEF betegcsoport tagjain a 60. napon észlelt kardiovaszkuláris halálozást vagy hospitalizációt illetően (relatív ha­zárd: 1,08 vs. 1,10, p=0,97): 1. ábra. Nem volt értékelhető különbség a két csoport között a 180. napon sem a kardiovaszkuláris mortalitásban, sem az összmortalitásban. Hasonló biztonságossá­gi adatokat és biomarker- (troponin T, cisztatin-C, ALT, AST) változásokat ta­láltak a két csoportban.

A klinikus megjegyzései

Akut szívelégtelenségben, ha az SZEmEF és az SZEcsEF betegek állapotának változását hasonlították össze, a serelaxin azonos mértékben bizonyult jól tolerált és hatásos kezelésnek a ne­hézlégzés csökkentésében, és hason­ló hatása volt egyéb változókat illetően is, beleértve a túlélés javulását. A ké­szítmény a 180-napos kardiovaszkulá­ris és összmortalitást szignifikánsan, 37%-kal csökkentette, ugyanakkor jól tolerálhatónak bizonyult. Ezek az eredmények az FDA illetékes bizottsága számára nem bizonyultak meggyőző­nek, és a serelaxin forgalomba hozata­lát egyelőre 11-0 arányban elutasították. A Novartis képviselői viszont úgy nyi­latkoztak, hogy folytatják a készítmény fejlesztését és vizsgálatát. Ennek megfe­lelően dolgoznak két III. fázisú RELAX-AHF tanulmány (NCT01870778, illetve NCT02007720) előkészítésén. Az egyik vizsgálatba 6300 betegnél is több részt­vevőt várnak, közülük mintegy 1000 beteget az Egyesült Államokban. Vár­hatóan mindkét tanulmány 2016-ban szolgáltat értékelhető adatokat.

Levelezési cím: This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

Az ismertetés a következő közlemény alapján készült:
• Filippatos G, Teerlink JR, Farmakis D, Cotter G, Davison BA, Felker GM, Greenberg BH, Hua T, Ponikowski P, Severin T, Unemori E, Voors AA, Metra M: Serelaxin in acute heart failure patients with preserved left ventricular ejection fraction: results from the RELAX-AHF trial. Eur Heart J 2014;35:1041–1050

Csatlakozó irodalom:
1. Manning HL. Pathophysiology of dyspnea. N Engl J Med 1995;333:1547–1553
2. Ware LB, Matthay MA. Clinical practice. Acute pulmonary edema. N Engl J Med 2005;353:2788–2796
3. Swedberg K. Relaxing from dyspnea. Eur Heart J 2014;35:1017–1018
4. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2012;14:803–869. Hibaigazítás: Eur J Heart Fail 2013;15:361–362
5. Karlócai K. Az akut szívelégtelenség felismeré­se és kezelése. LAM 2007;17:488–492
6. Teichman SL, Unemori E, Dschietzig T, et al. Relaxin, a pleiotropic vasodilator for the treatment of heart failure. Heart Fail Rev 2009;14:321–329