A szubkután guselkumabbal végzett indukciós terápia jelentős hatékonyságot mutatott a közepesen vagy súlyosan aktív fekélyes vastagbélgyulladásban (UC) szenvedő betegeknél.

Célkitűzés
Kérdéses, hogy az adjuváns kemoterápia mérsékelt hatásossága II. stádiumú colorectalis carcinomában ellensúlyozza-e a kezelés toxicitását, költségeit és kellemetlenségeit. Megvizsgáltuk, hogy az elégtelen mismatch repair (dMMR), a BRAF- és a KRAS-mutációk mennyire hasznosak a tumorrecidíva és a kemoterápiás érzékenység előrejelzésében.

Betegek és módszerek
A Quick and Simple and Reliable (QUASAR) vizsgálatban 1913 betegnél végeztünk immunhisztokémiai vizsgálatot a dMMR és piroszekvenálást a KRAS/BRAF-státusz meghatározására. A betegek véletlenszerű besorolásban fluorouracilból és folinsavból álló kemoterápiát kaptak, vagy nem kaptak kemoterápiát.

Eredmények
A 695 jobb oldali colontumor 26%-ában, a 685 bal oldali colontumor 3%-ában és a 407 rectumtumor1%-ában találtunk dMMR-t. Hasonlóképpen a jobb oldali colontumorok 17%-ában,a bal oldali colontumorok 2%-ában és a rectumtumorok 2%-ában volt BRAF-mutáció. A KRASmutánstumorok megoszlása egyenletesebb volt: a jobb oldali colontumoroknál 40%, a baloldali colontumoroknál 28% és a rectumtumoroknál 36%. A dMMR tumoroknál fele akkora volta recidívák aránya, mint azoknál a daganatoknál, amelyek hatékony MMR-rel rendelkeztek (11%[25/218] vs. 26% [438/1,695] recidivált; kockázati hányados [RR], 0,53; 95% CI, 0,40–0,70; p <0,001). A recidívakockázat a KRAS-mutáns tumoroknál is szignifikánsan nagyobb volt, mint a vadtípusú KRAS tumoroknál (28% [150/542] vs. 21% [219/1,041]; RR, 1,40; 95% CI, 1,12–1,74; p= 0,002), de a BRAF-mutáns és a vad típusú daganatok között nem különbözött szignifikánsan(p = 0,36). Egyik marker sem jelezte elôre a kemoterápia kedvezô hatását, és a hatékonyságsem különbözött szignifikánsan az MMR-, a KRAS- vagy a BRAF-státusztól függôen. Az MMRés a KRAS prognosztikai értéke hasonló volt kemoterápia mellett és anélkül.KövetkeztetésAz MMR próbákkal (assay) azonosíthatók az alacsony recidívakockázatú betegek. A KRAS-mutációkelemzése segít a kockázat további osztályozásában, és a kemoterápia használatában.

Célkitűzés
A vizsgálatokat abból a célból végeztük, hogy meghatározzuk a tumorgének kvantitatív expressziója és a recidívakockázat közötti kapcsolatot a csak műtéttel vagy a műtét mellett fluorouracillal (FU) és leucovorinnal (LV) kezelt II. vagy III. stádiumú vastagbélrákos betegeknél, és ez alapján olyan sokgénes algoritmusokat fejlesszünk ki, amelyekkel az egyes betegeknél meghatározható a recidívakockázat és az adjuváns FU/LV kemoterápia differenciált hatékonyságának valószínűsége.

Betegek és módszerek
Kvantitatív reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-qPCR, quantitative reverse transcription polymerase chain reaction) vizsgáltuk a csak műtéttel kezelt (270 beteg a National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project [NSABP] C-01/C-02 vizsgálatból és 765 beteg a Cleveland Clinicből [CC]) vagy a műtét mellett FU-val és LV-vel kezelt (308 beteg az NSABP C-04 vizsgálatból és 508 beteg az NSABP C-06 vizsgálatból) II. vagy III. stádiumú vastagbélrákos betegek fixált, paraffinba ágyazott (PFE, fixed, paraffinembedded) tumorblokkjaiból kivont RNS-t. A C-01/C-02 és a C-04 vizsgálatban összesen 761 génjelöltet, a CC/C-06 vizsgálatban pedig egy 375 génből álló alcsoportot tanulmányoztunk.

Eredmények
A négy vizsgálat kombinált elemzése során 48 olyan gént azonosítottunk, amelyek szignifikáns kapcsolatban állnak a recidívakockázattal, és 66 olyan gént, amelyek szignifikáns kapcsolatban állnak az FU/LV kezelés terápiás hatékonyságával (négy közös gén volt). A recidívakockázatot jelző gének közül 7-et, az FU/LV hatékonyságát jelző gének közül 6-ot, valamint 5 referenciagént választottunk ki. Ezek alapján olyan algoritmusokat fejlesztettünk ki, amelyekkel azonosíthatók azok a betegcsoportok, ahol a recidíva, illetve az FU/LV-hatékonyság valószínűsége csekély, közepes, illetve nagy.

Következtetések
Az FPE vastagbélrák-szövetminták RT-qPCR vizsgálatát négy nagy független populáción végeztük el, és olyan sokgénes algoritmusokat fejlesztettünk ki, amelyekkel felbecsülhető a recidívakockázat és az FU/LV terápia hatékonysága. Jelenleg a Quick and Simple and Reliable (QUASAR) vizsgálatban folyik ezen algoritmusok független validálása és klinikai használhatóságuk értékelése.

Mekkora a szerepe az ACE-gátlók kedvező kardiovaszkuláris hatásában az átmeneti ischaemiás rohamok gátlásának? A kérdésre választ kereső vizsgálat eredménye ugyan negatív lett – az ACE-gátlás értékelhetően nem befolyásolta a tranziens ischaemiás események gyakoriságát és időtartamát –, ám ez a megállapítás nagyobb előrelépést jelent az ACE-gátlók hatásmechanizmusának tisztázása terén, mint számos többéves vizsgálat eredménye. Előzmények Az utóbbi években sok vizsgálat bizonyította, hogy az ACE-gátlás jelentősen csökkenti a halálozást és a súlyos szív- és érrendszeri események kockázatát a koszorúér-betegség szempontjából nagy kockázatú páciensek körében. Bár arról is mind többet tudunk, hogy az angiotenzin II milyen sok támadásponton fejti ki azt a sokrétű, kedvezőtlen hatást, amit az ACE-gátlók és az angiotenzin-receptor-blokkolók (ARB-k) adásával igyekszünk semlegesíteni, ezeknek a gyógyszereknek a hatásmódja nem teljesen tisztázott. Újabb adatok szerint az ACE-gátlás ischaemiás szívbetegségben az endothel-működés javítása útján növeli a koszorúér-átáramlást, de nem egyértelmű, hogy az átmeneti ischaemia ilyenkor ritkábban fordul elő vagy rövidebb ideig tart. Ez annál is izgalmasabb kérdés, mert a kalciumcsatorna-gátlás bizonyítottan csökkentette a tranziens ischaemiás rohamok előfordulását: a CAPE vizsgálatban1 az amlodipin alkalmazása az ST-depresszióval járó EKG-események megjelenését a placebóhoz képest 16%-kal mérsékelte, és anginás rohamok is ritkábban fordultak elő (p<0,0001). Annak tisztázására, hogy az ACE-inhibitorok kedvező kardiovaszkuláris hatásában milyen szerepe lehet az átmeneti ischaemiás rohamok gátlásának, megfelelő beteglétszámú, prospektív, jól kontrollált vizsgálatra volt szükség – ezért tervezték meg a QUASAR tanulmányt.