A GAIN klinikai vizsgálat bukása és érdekes felvetései

Két évvel ezelőtt, 2019-ben történt, hogy egy kis biotechnológiai startup cég, a San Francisco székhelyű Cortexyme óriási meglepetést okozott azzal, hogy rövid idő alatt 78 millió dollárt szerzett támogatóitól egy klinikai vizsgálati programra. A finanszírozók között olyan nevek szerepeltek, mint a Pfizer, a Takeda Ventures, a Lamond Family, a Breakout Ventures, a Dolby Family Venture, a Sequoia Capital, a Vulcan Capital, és még számos kockázati tőkealap. A befektetők sikeres bevonása egy régi-új elméletnek volt köszönhető, melyet a University of California San Francisco (UCSF) pszichiátere, Steve Dominy dolgozott ki. Ennek értelmében az Alzheimer-kór kialakulásának hátterében nem az amiloid-béta plakkok és a tau-kötegek fokozatos megjelenése áll, mert ezek a jelenségek már csak következmények: a demenciát okozó betegség kiváltó oka egy fertőzés, amelyért a periodontitiszt is okozó Porphyromonas gingivalis baktérium felelős. Hozzá kell tenni, hogy a klinikai vizsgálati program azért is vonzotta a befektetőket, mert 2018-ig folyamatosan jöttek a nagyobbnál nagyobb bukások az Alzheimer-kór kezelését célzó klinikai vizsgálatokban (és igazából a mai napig sem történt meg az áttörés). Dominy professzor a Science Advances folyóirat hasábjain 2019 januárjában közölte cikkét, melynek abstractjában a következő megállapítások olvashatók:

„A Porphyromonas gingivalis-t, a krónikus periodontitisz fő kórokozóját Alzheimer-kóros betegek agyában azonosítottuk. A baktériumból származó toxikus proteázokat, az úgynevezett gingipaineket szintén kimutattuk Alzheimer-kóros betegek agyában, és szintjük korrelált a tau és ubikvitin eredetű patológiás tünetekkel. Egerek orális P. gingivalis fertőzése agyi kolonizációt és az amiloid plakkok egyik összetevőjének, az Aβ1-42-nek fokozott termelődését eredményezte. Továbbá a gingipainek in vivo és in vitro neurotoxikus hatásúak voltak, káros hatást gyakoroltak a taura, a normális neuronális működéshez szükséges fehérjére. A neurotoxikus hatás gátlása érdekében kis molekulájú, a gingipaineket célzó inhibitorokat terveztünk és szintetizáltunk. A gingipain-gátlás csökkentette a már kialakult P. gingivalis agyi fertőzés bakteriális terhelését, blokkolta az amiloid-béta (Aβ_1-42) képződést, csökkentette a neuroinflammáció mértékét, és sikeresen védte meg a hippokampusz neuronjait. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a gingipain-gátlók értékesnek bizonyulhatnak a P. gingivalis agyi kolonizációjának megakadályozásában, és az Alzheimer-kórban jelentkező neurodegenerációnak a kezelésében.”

A GAIN klinikai vizsgálat és eredményei

Erre az elméleti háttérre építve a Cortexyme 2018. február 1-jével, 33 beteg bevonásával elindította fázis I. randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos dóziskereső vizsgálatát (NCT03418688) a COR388 kódnevű kismolekulás készítménnyel. Egy évvel később, 2019. január 30-án pedig már a fázis II/III. randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos GAIN klinikai vizsgálat (NCT038223404) is megkezdődött, amely a COR388 orális szedhető kapszula 2 dózisának (80 és 40 mg-os tabletta, naponta kétszer adagolva) hatékonyságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát vizsgálta a National Institute on Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) kritériumai szerint valószínűsíthetően Alzheimer-kór okozta demenciában szenvedő alanyoknál. A vizsgálatba 643, általában egészséges, 55 és 80 év közötti, dokumentáltan enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő beteget vontak be. A bevonási kritérium szerint a vizsgálati alanyoknak nem lehetett más olyan állapotuk vagy agyi képalkotó módszerrel megfigyelhető eltérésük, amely magyarázatot adhatott volna a demencia tüneteire. Minden vizsgálati alanynál lumbálpunkciós vizsgálatot végeztek a szűrésnél, a 24. és a 48. héten (hacsak a vizsgálóorvos véleménye szerint az eljárás kockázatát növelő egészségügyi állapotok nem álltak fenn). A gerincvelői folyadékot (CSF), a nyálat és a vért is elemezték az Alzheimer-kór és a neuroinflammáció biomarkereinek mérésére, valamint a P. gingivalis baktérium DNS-ére.

A vizsgálat elsődleges végpontja az ADAS-Cog 11 (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale 11) skálán elért pontszámbéli változás volt a kiindulás és a vizsgálati időszak befejezésének időpontjában. Az ADAS-Cog 11 a kognitív funkciókat és egyes nem kognitív funkciókat, például a hangulatot és a viselkedést is méri. Az összpontszámok 0-70 között mozognak, a magasabb pontszámok (≥ 18) nagyobb kognitív károsodást jeleznek. Az ADAS-Cog 11 pontszám átlagosan 2-4 ponttal nő évente az enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő személyeknél. A 48 hetes kezelési időszakot úgy választották ki, hogy elegendő idő álljon rendelkezésre ahhoz, hogy a kezelési időszak végén legalább 2,5 pont különbség legyen kimutatható az aktív kezelés és a placebo között az ADAS-Cog 11 értékében.

A vizsgálat meglehetősen vegyes eredményeket hozott: egyrészt a teljes vizsgálati populációra nézve az elsődleges végpontot nem sikerült elérni, másrészt viszont az adatok azt sugallták, hogy maga a hipotézis helyes lehet, és a hatóanyag igenis hasznosan alkalmazható az Alzheimer-kóros betegek bizonyos alcsoportjainál. Ennek oka, hogy bár a teljes populáció adatait tekintve nem volt kimutatható szignifikáns különbség a placebo és a hatóanyag között a betegek kognitív funkcióinak alakulásában, azoknál a betegeknél, akiknek a nyálában P. gingivalis-t észleltek és a magasabb dózist kapták (80 mg naponta kétszer) a kognitív funkciók hanyatlása 57%-kal lassabb volt, ami elérte a statisztikai szignifikancia szintjét. A P. gingivalis-ra pozitív, de az alacsonyabb dózist kapó betegeknél a kognitív funkciók hanyatlása 42%-kal bizonyult lassabbnak, mint a placebo csoporté, de ez a különbség még éppen nem volt szignifikánsnak tekinthető. A vizsgálat vezetői hangsúlyozzák ugyanakkor, hogy számos okból szükséges az adatok további verifikálása: a betegek közül csak 242 (37%) nyálmintája bizonyult P. gingivalis pozitívnak, és a Cortexyme ezen betegek részletes adatait (például a kognitív skálán elért medián értékeiket és a kiinduláskor mért értékeiket) még nem közölte.

A COR388 alkalmazása egy másik skála, a napi élettevékenységeket mérő ADCS-ADL szerint sem bizonyult hatásosnak a teljes populációra vetítve, azonban itt a Cortexyme szerint problémát okoz, hogy pont a vizsgálati időszakban tört ki a COVID-19 járvány, ami jelentősen leszűkítette a napi tevékenységek körét (a skála elemei közé tartozik az egyedül végzett utazás, bevásárlás stb., amelyek érthető okokból kiestek).

Több neves kutató is úgy vélekedik, hogy mivel a mostani vizsgálat legalábbis nem cáfolja a P. gingivalis elméletet, az a legkevesebb, hogy egy nagyobb, robusztusabb konfirmáló vizsgálat kerüljön elvégzésre. Az elmélet egyébként igen régi, de az ezt hirdető hangok az utóbbi időben elhalkultak, mivel az NIH, a nagyobb gyógyszercégek és egyetemek egyaránt az amiloid-béta hipotézis mellett foglaltak állást, és a vizsgálataik során az agyban akkumulálódó plakkok eltávolítására törekedtek – ennek a kutatási hullámnak lett az első engedélyezett eredménye az Aduhelm (adukanumab). Az Alzheimer-kór kialakulásának megmagyarázására további elméletek is léteznek, ezek a teljesen elszállt ötletektől a valóban elgondolkodtató elképzelésekig széles skálán szóródnak. A Columbia Egyetem kutatói például herpesz vírussal fertőzött Alzheimer-kóros betegeket kezeltek valaciklovirral (VALAD vizsgálat, NCT03282916) azt vizsgálva, hogy a terápia okoz-e kognitív javulást, és a legrangosabb lapokban, például a Nature-ben vagy a Molecular Psychiatry folyóiratban is folyamatosan jelennek meg újabb elméletek, többek közt a vírus-hipotézis (The viral hypothesis: how herpesviruses may contribute to Alzheimer’s disease).

Az egyes elméletek egymástól függetlenül is igaznak bizonyulhatnak. Meglehetősen ködös eredményei ellenére a GAIN vizsgálat legnagyobb érdeme, hogy rávilágított arra a lehetőségre, miszerint az Alzheimer-kór kialakulását több, akár együttes tényező is okozhatja, illetve bátran szembe ment az utóbbi években egyeduralkodóvá vált amiloid-elmélettel. Az Aduhelm engedélyezése miatt a közeljövőben azonban valószínűleg az várható, hogy a nagyobb gyógyszercégek továbbra is ezt a vonalat követik majd. Ennek oka egyrészt, hogy a hosszú ideje, temérdek pénzből végzett klinikai vizsgálati programokat botorság lenne leállítani, másrészt az adukanumab vontatott bevezetése miatt (Hullámvasutat jár be az aducanumab piaci bevezetése) bőven látnak még helyet maguknak a piacon.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

An Alzheimer's darkhorse fails its first big trial, but offers hope for a long-overlooked hypothesis

Bay Area startup Cortexyme gains a $76M round to back a PhII Alzheimer's study, with a new target in their sights

Anti-viral Therapy in Alzheimer's Disease – NCT03282916

Porphyromonas gingivalis in Alzheimer's disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors

UPDATED: Eli Lilly tosses a marquee pain drug and hits the gas on Alzheimer’s — as Biogen’s suffering opens market to rivals

Roche CEO Schwan puts 3-time Alzheimer's loser gantenerumab back in the spotlight as FDA's controversial Aduhelm OK inspires blockbuster forecasts

GAIN Trial: Phase 2/3 Study of COR388 in Subjects With Alzheimer's Disease

A Multiple Ascending Dose Study of COR388

The viral hypothesis: how herpesviruses may contribute to Alzheimer’s disease