hirdetés
hirdetés

A prosztatarák progressziójának késleltetése

Az androgéndeprivációs terápia mellé adagolt enzalutamid 61%-kal késleltette a progresszió vagy halálozás bekövetkezésének időpontját hormonszenzitív prosztatarákban

hirdetés

A prosztatarákos betegeken enzalutamiddal végzett fázis III ARCHES vizsgálat köztes eredményeit a 2019 Genitourinary Cancers Symposium rendezvényen hozták nyilvánosságra. (A következő szimpózium 2020. február 13-15. között kerül megrendezésre San Franciscóban, a szervező szakmai kollégium augusztus végétől már fogadja a beérkezett abstractokat.) Az androgéndeprivációs terápia (ADT) a prosztatarák kezelésének központi eleme, ám a legtöbb betegnél 1-3 éven belül kasztrációrezisztens forma alakul ki. Az áttétes, kasztrációrezisztens prosztatarákban egyre jobb eredményekről számolnak be docetaxel, abirateron-acetát és sugárterápia alkalmazásával, melyek késleltetik a betegség progresszióját. Az ARCHES vizsgálat egy ennél korábbi, tehát még a kasztrációrezisztencia kialakulása előtti fázisban vizsgálta az ADT terápiával együtt alkalmazott enzalutamid kezelés hatásosságát és biztonságosságát, és a radiológiai progressziómentes túlélési előny igen jelentősnek bizonyult, bár a teljes túlélési adatok (OS, overall survival) még nem megbízhatók. A betegek a kombinált kezelést jól tolerálták, nem várt mellékhatást nem tapasztaltak, a biztonságossági profil konzisztensnek mutatkozott. Az ADT+placebo kezeléshez képest 61%-kal hosszabb ideig tartott a progresszió vagy az elhalálozás átlagos időpontjának bekövetkezése, továbbá jelentős előnyök mutatkoztak az összes másodlagos végpont klinikailag fontos alpopulációjában is. Az FDA 2018. július 13-án engedélyezte az enzalutamid használatát nem metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban (nmCRPC-ben) szenvedő betegeknél. Az Xtandi (Astellas) alkalmazási köre kibővült, jelenleg 3 különböző indikációban érhető el, melyet 2018. szeptember 20-án az Európai Gyógyszerügynökség is elfogadott.

 A hatóanyagról (enzalutamid)

Az Xtandi hatóanyaga, az enzalutamid (ATC kód: L02BB04) az anti-androgének közé tartozó, orálisan szedhető hormon-antagonista. A prosztatarák közismerten androgénérzékeny és reagál az androgén-receptor közvetítette jelátvitel gátlására. Az alacsony, vagy akár nem mérhető androgén szérumszint ellenére az androgén-receptor közvetítette jelátvitel továbbra is hozzájárul a betegség progrediálásához. Az androgén-receptoron keresztüli daganatsejt-növekedés serkentése sejtmagba történő áthelyeződést és DNS kötődést igényel. Az enzalutamid az androgén-receptor közvetítette jelátvitel erős gátlója, amely az androgén-receptor közvetítette jelátviteli folyamat több lépését blokkolja. Az enzalutamid kompetitíven gátolja az androgének androgén-receptorhoz való kötődését, az aktivált receptorok sejtmagba történő áthelyeződését és az aktivált androgén-receptor kötődését a DNS-hez, még az androgén-receptor fokozott expressziója esetén és a prosztataráksejtek anti-androgén szerekre történő rezisztenciája esetén is. Az enzalutamid-kezelés csökkenti a prosztataráksejtek növekedését, illetve a daganatos sejtek elpusztulását és a daganat regresszióját indukálhatja. Preklinikai vizsgálatokban az enzalutamidnak nem volt androgén-receptor agonista aktivitása.

 Az ARCHES vizsgálatról

A fázis III ARCHES (NCT02677896) vizsgálatban még 2016 márciusában 1150 metasztatikus hormonszenzitív prosztatarákban szenvedő beteget randomizáltak 1:1 arányban 160 mg/nap enzalutamid + ADT kezelésre illetve ADT + placebóra. A betegek mindegyike legalább 3 hónapig előzetes ADT terápiában részesült, és a beléptetési feltételek azt is megengedték, hogy a betegek legfeljebb 6 hónapig docetaxel kezelésben is részesüljenek – ezeket a betegeket külön rétegezték. A vizsgálat kezdeti időpontjában a betegek medián életkora 70 év volt, és a kétharmaduknál 8 vagy magasabb Gleason-pontszámot mértek, csontáttétet viszont csak 45%-uknál mutattak ki.

A 14,4 hónapos medián utánkövetési idő alatt az elsődleges végpontként meghatározott radiológiai progressziómentes túlélés az enzalutamiddal kezelt csoportnál jelentős, 61%-os hosszabbodást mutatott a progresszió vagy halál bekövetkezéséig. A medián progressziómentes túlélést az enzalutamid csoportnál nem sikerült meghatározni a köztes adatelemzés időpontjáig, a placebo csoportnál ez 19,45 hónap volt. Az alcsoportelemzés a kezelt részcsoportok mindegyikénél javulást mutatott, akár az életkorra, akár a Gleason pontszámra, akár a földrajzi elhelyezkedésre vagy az előzetes docetaxel kezelésre tekintettel szűrték a csoportokat. Fontos eredmény, hogy az összes beteg 20%-a részesült korábban docetaxel kezelésben, és ezek mindegyikénél pozitív hatás volt kimutatható. Az enzalutamid kezelés a másodlagos végpontok tekintetében is jó eredményeket hozott: a prosztataspecifikus antigén (PSA) szintjének emelkedéséig eltelt idő 81%-kal volt hosszabb a kezelt csoportban, nem kimutatható PSA szintet pedig a betegek 68,1%-ánál sikerült elérni, szemben a placebóval kezeltek 17,6%-ával (P<0,001 szignifikancia szinten). Az objektív válaszarány is szignifikánsan jobbnak mutatkozott az enzalutamid csoportnál: 83,1% volt a placebo csoportnál megfigyelt 63,7%-hoz képest. Az új antineoplasztikus terápia megkezdéséig eltelt idő 72%-kal volt hosszabb a kezelt csoportnál – a leggyakoribb új kezelés a docetaxel volt, melyet az abirateron-acetát követett. Az életminőségi vizsgálatok egyelőre folyamatban vannak, de a kezelés megkezdésekor a betegek tünetmentesek voltak (FACT-P), és többségüknél mindkét vizsgálati karon sikerült fenntartani a korábbi életminőséget. A húgyúti tünetek tekintetében a betegcsoportok között nem mutatkozott különbség. Az enzalutamiddal kezelt csoportban nem várt mellékhatásról nem számoltak be, és a kezelés abbahagyásának aránya is hasonló volt a két karon: 7,2 a kezelt és 5,2 a placebo csoportban. A bármilyen súlyossági fokú mellékhatások összes előfordulásának aránya is hasonló volt a két vizsgálati csoport tekintetében: 85,1 az enzalutamid, és 85,9 a placebo karon, sőt, a 3-as és 4-es súlyosságú nemkívánatos események aránya is 25% körüli volt mindkét kar esetében.

 A prosztatarákról

A prosztatarák a férfiak második leggyakrabban diagnosztizált rosszindulatú daganata, halálozás szempontjából Magyarországon a harmadik-negyedik leggyakoribb daganatos halál ok. Előfordulása az életkor növekedésével párhuzamosan nő, igen ritka 50 éves kor alatt, és az esetek 85%-a 65 évnél idősebbeknél kerül felfedezésre. A prosztata rosszindulatú daganatainak 95%-a adenokarcinóma, 70%-ban a perifériás mirigyekből ered, és döntő többségük többgócú. A tumorok morfológiailag meglehetősen egységes képet mutatnak, azonban biológiai viselkedésük alapján igen heterogének. A prognózis és a terápia megválasztása szempontjából kiemelt jelentőségű a daganat differenciáltsága (Gleason-grade), kiterjedése, a diagnóziskor észlelt PSA-szint, a beteg életkora, általános állapota, társbetegségei. A diagnózis idején lokális folyamat és jó prognosztikai faktorok esetén az 5 éves túlélési arány megközelíti a 100%-ot. A lokalizált daganatos betegek egy részénél azonban a definitív célú sebészeti, vagy sugárkezelés ellenére biokémiai relapszus alakul ki, melynek első jele az emelkedő PSA-szint lehet. Ilyenkor 30–70%-ban válik metasztatikussá a betegség. Ez különösen a magas kockázatú folyamatokban (cT3, Gleason pontszám >7, PSA >20 ng/ml), leginkább a fiatalabb betegeknél észlelhető. A diagnózis idején már metasztatikus folyamatok, vagy az elsődleges terápia után progrediáló prosztatadaganatok esetén korlátozottak a terápiás lehetőségek.

Huggins és Hodges 1941-ben számoltak be arról, hogy sebészeti kasztrációval és ösztrogén alkalmazásával metasztatikus prosztatadaganatos betegnél regressziót értek el, azóta a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus prosztatadaganatos betegek elsővonali kezelése a hormonterápia. A prosztatarák kialakulásában és progressziójában ugyanis kulcsszerepük van az androgéneknek. Élettani körülmények között a hipotalamuszban a GnRH pulzálóan szekretálódik, majd a hipofízisben a kiválasztódott hormon az LH és az FSH termelődését befolyásolja, melyek közül az előbbi a here Leydig-sejtjeiben a tesztoszteronszintézist serkenti. Az androgénhatást csökkentő kezelésre a betegek 80–90%-a jól reagál, a terápiás válasz hossza általában 18–24 hónap, és az 5 éves túlélési arány 20%. Annak ellenére, hogy a hormonkezelés hatására a szérum-tesztoszteron a kasztrációs szintre csökken, idővel szinte minden betegnél progresszió jön létre, és kialakul a kasztrációrezisztens prosztatadaganat (CRPC). Kasztrációrezisztens állapotról beszélünk, ha a szérum-tesztoszteron kasztrációs szintje ellenére a PSA a nadírt 50%-kal meghaladja, vagy új csont-,illetve lágyrészáttét jelenik meg, illetve a korábban meglévő progrediál. Régebben hormonrezisztensnek, illetve androgénfüggetlennek nevezték, ha a standard hormonterápia ellenére a betegség előrehaladt. A jelen meghatározás azonban figyelembe veszi, hogy ilyenkor az androgénreceptorok expressziója általában megőrzött, és ennek ellenére alakul ki a funkcionális inaktiválódás. A progresszió feltételezett leggyakoribb okai valamely növekedési faktor-receptor fokozott működése, a proliferációt elősegítő, differenciálódást gátló gének amplifikációja, a proapoptotikus gének inaktiválódása, illetve antiapoptotikus gének túlműködése. A betegek mintegy 20%-a reagál hormonkezelés váltására, melynek hátterében az androgénreceptorok mutációja, vagy az androgén-jelátviteli kaszkádban létrejövő változás állhat. A hormonmegvonás hatása azonban ezekben az esetekben is csak átmeneti. A klinikai gyakorlatban nagyon fontos elkülöníteni a kezelést igénylő metasztatikus prosztatarákot a tünetmentes betegnél emelkedő PSA-szinttől. A CRPC-s betegeknél továbbra is előnyt jelent a folyamatos androgéndepriváció, mivel az androgénérzékeny klónok ilyenkor is jelen lehetnek.

A metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák kezelésében 2010-től 6 új hatóanyag került törzskönyvezésre, melyek drámaian javították a betegek teljes túlélését. Ezek közül kettő az androgéntengelyt célzó kezelések közé tartozik, a többi hatóanyag, illetve terápiás eljárás: immunterápia, kemoterápia, izotópkezelés és RANK-ligandum-gátlás. A nem metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatakarcinóma kezelésében a 2018-as év átütő sikert hozott, az FDA engedélyezte mind az apalutamid, mind az enzalutamid használatát ebben a stádiumban.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Interim Analysis of the ARCHES Trial: Enzalutamide Plus Androgen-Deprivation Therapy for Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer – ASCO Post

A kasztrációrezisztens prosztatadaganatok onkológiai kezelése – Magyar Onkológia

Xtandi SmPC (EMA)

Az áttétes prosztatarák gyógyszeres kezelésének aktualitásai

Prosztatarák: a kemoterápia nem mindig alkalmazható együtt az immunterápiákkal

Genitourinary Cancers Symposium

ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer

A Study of Enzalutamide Plus Androgen Deprivation Therapy (ADT) Versus Placebo Plus ADT in Patients With Metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer (mHSPC) (ARCHES)

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.