A prosztatarák progressziójának késleltetése
Az androgéndeprivációs terápia mellé adagolt enzalutamid 61%-kal késleltette a progresszió vagy halálozás bekövetkezésének időpontját hormonszenzitív prosztatarákban
- Jó eredményeket hozott Erleada az áttétes prosztatarák kezelésében
- Kis és közepes kockázatú prosztatarákos betegek sztereotaxiás sugárkezelése CyberKnife gyorsítóval: korai radiogén mellékhatások
- A mozgás szerepe a prosztatarák megelőzésében és kezelésében
- A prosztatarák sebészi kezelése
- A prosztatarák laboratóriumi diagnosztikája: honnan hová tartunk?
- A prosztatarák molekuláris patológiája
A prosztatarákos betegeken enzalutamiddal végzett fázis III ARCHES vizsgálat köztes eredményeit a 2019 Genitourinary Cancers Symposium rendezvényen hozták nyilvánosságra. (A következő szimpózium 2020. február 13-15. között kerül megrendezésre San Franciscóban, a szervező szakmai kollégium augusztus végétől már fogadja a beérkezett abstractokat.) Az androgéndeprivációs terápia (ADT) a prosztatarák kezelésének központi eleme, ám a legtöbb betegnél 1-3 éven belül kasztrációrezisztens forma alakul ki. Az áttétes, kasztrációrezisztens prosztatarákban egyre jobb eredményekről számolnak be docetaxel, abirateron-acetát és sugárterápia alkalmazásával, melyek késleltetik a betegség progresszióját. Az ARCHES vizsgálat egy ennél korábbi, tehát még a kasztrációrezisztencia kialakulása előtti fázisban vizsgálta az ADT terápiával együtt alkalmazott enzalutamid kezelés hatásosságát és biztonságosságát, és a radiológiai progressziómentes túlélési előny igen jelentősnek bizonyult, bár a teljes túlélési adatok (OS, overall survival) még nem megbízhatók. A betegek a kombinált kezelést jól tolerálták, nem várt mellékhatást nem tapasztaltak, a biztonságossági profil konzisztensnek mutatkozott. Az ADT+placebo kezeléshez képest 61%-kal hosszabb ideig tartott a progresszió vagy az elhalálozás átlagos időpontjának bekövetkezése, továbbá jelentős előnyök mutatkoztak az összes másodlagos végpont klinikailag fontos alpopulációjában is. Az FDA 2018. július 13-án engedélyezte az enzalutamid használatát nem metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban (nmCRPC-ben) szenvedő betegeknél. Az Xtandi (Astellas) alkalmazási köre kibővült, jelenleg 3 különböző indikációban érhető el, melyet 2018. szeptember 20-án az Európai Gyógyszerügynökség is elfogadott.
A hatóanyagról (enzalutamid)
Az Xtandi hatóanyaga, az enzalutamid (ATC kód: L02BB04) az anti-androgének közé tartozó, orálisan szedhető hormon-antagonista. A prosztatarák közismerten androgénérzékeny és reagál az androgén-receptor közvetítette jelátvitel gátlására. Az alacsony, vagy akár nem mérhető androgén szérumszint ellenére az androgén-receptor közvetítette jelátvitel továbbra is hozzájárul a betegség progrediálásához. Az androgén-receptoron keresztüli daganatsejt-növekedés serkentése sejtmagba történő áthelyeződést és DNS kötődést igényel. Az enzalutamid az androgén-receptor közvetítette jelátvitel erős gátlója, amely az androgén-receptor közvetítette jelátviteli folyamat több lépését blokkolja. Az enzalutamid kompetitíven gátolja az androgének androgén-receptorhoz való kötődését, az aktivált receptorok sejtmagba történő áthelyeződését és az aktivált androgén-receptor kötődését a DNS-hez, még az androgén-receptor fokozott expressziója esetén és a prosztataráksejtek anti-androgén szerekre történő rezisztenciája esetén is. Az enzalutamid-kezelés csökkenti a prosztataráksejtek növekedését, illetve a daganatos sejtek elpusztulását és a daganat regresszióját indukálhatja. Preklinikai vizsgálatokban az enzalutamidnak nem volt androgén-receptor agonista aktivitása.
Az ARCHES vizsgálatról
A fázis III ARCHES (NCT02677896) vizsgálatban még 2016 márciusában 1150 metasztatikus hormonszenzitív prosztatarákban szenvedő beteget randomizáltak 1:1 arányban 160 mg/nap enzalutamid + ADT kezelésre illetve ADT + placebóra. A betegek mindegyike legalább 3 hónapig előzetes ADT terápiában részesült, és a beléptetési feltételek azt is megengedték, hogy a betegek legfeljebb 6 hónapig docetaxel kezelésben is részesüljenek – ezeket a betegeket külön rétegezték. A vizsgálat kezdeti időpontjában a betegek medián életkora 70 év volt, és a kétharmaduknál 8 vagy magasabb Gleason-pontszámot mértek, csontáttétet viszont csak 45%-uknál mutattak ki.
A 14,4 hónapos medián utánkövetési idő alatt az elsődleges végpontként meghatározott radiológiai progressziómentes túlélés az enzalutamiddal kezelt csoportnál jelentős, 61%-os hosszabbodást mutatott a progresszió vagy halál bekövetkezéséig. A medián progressziómentes túlélést az enzalutamid csoportnál nem sikerült meghatározni a köztes adatelemzés időpontjáig, a placebo csoportnál ez 19,45 hónap volt. Az alcsoportelemzés a kezelt részcsoportok mindegyikénél javulást mutatott, akár az életkorra, akár a Gleason pontszámra, akár a földrajzi elhelyezkedésre vagy az előzetes docetaxel kezelésre tekintettel szűrték a csoportokat. Fontos eredmény, hogy az összes beteg 20%-a részesült korábban docetaxel kezelésben, és ezek mindegyikénél pozitív hatás volt kimutatható. Az enzalutamid kezelés a másodlagos végpontok tekintetében is jó eredményeket hozott: a prosztataspecifikus antigén (PSA) szintjének emelkedéséig eltelt idő 81%-kal volt hosszabb a kezelt csoportban, nem kimutatható PSA szintet pedig a betegek 68,1%-ánál sikerült elérni, szemben a placebóval kezeltek 17,6%-ával (P<0,001 szignifikancia szinten). Az objektív válaszarány is szignifikánsan jobbnak mutatkozott az enzalutamid csoportnál: 83,1% volt a placebo csoportnál megfigyelt 63,7%-hoz képest. Az új antineoplasztikus terápia megkezdéséig eltelt idő 72%-kal volt hosszabb a kezelt csoportnál – a leggyakoribb új kezelés a docetaxel volt, melyet az abirateron-acetát követett. Az életminőségi vizsgálatok egyelőre folyamatban vannak, de a kezelés megkezdésekor a betegek tünetmentesek voltak (FACT-P), és többségüknél mindkét vizsgálati karon sikerült fenntartani a korábbi életminőséget. A húgyúti tünetek tekintetében a betegcsoportok között nem mutatkozott különbség. Az enzalutamiddal kezelt csoportban nem várt mellékhatásról nem számoltak be, és a kezelés abbahagyásának aránya is hasonló volt a két karon: 7,2 a kezelt és 5,2 a placebo csoportban. A bármilyen súlyossági fokú mellékhatások összes előfordulásának aránya is hasonló volt a két vizsgálati csoport tekintetében: 85,1 az enzalutamid, és 85,9 a placebo karon, sőt, a 3-as és 4-es súlyosságú nemkívánatos események aránya is 25% körüli volt mindkét kar esetében.
A prosztatarákról
A prosztatarák a férfiak második leggyakrabban diagnosztizált rosszindulatú daganata, halálozás szempontjából Magyarországon a harmadik-negyedik leggyakoribb daganatos halál ok. Előfordulása az életkor növekedésével párhuzamosan nő, igen ritka 50 éves kor alatt, és az esetek 85%-a 65 évnél idősebbeknél kerül felfedezésre. A prosztata rosszindulatú daganatainak 95%-a adenokarcinóma, 70%-ban a perifériás mirigyekből ered, és döntő többségük többgócú. A tumorok morfológiailag meglehetősen egységes képet mutatnak, azonban biológiai viselkedésük alapján igen heterogének. A prognózis és a terápia megválasztása szempontjából kiemelt jelentőségű a daganat differenciáltsága (Gleason-grade), kiterjedése, a diagnóziskor észlelt PSA-szint, a beteg életkora, általános állapota, társbetegségei. A diagnózis idején lokális folyamat és jó prognosztikai faktorok esetén az 5 éves túlélési arány megközelíti a 100%-ot. A lokalizált daganatos betegek egy részénél azonban a definitív célú sebészeti, vagy sugárkezelés ellenére biokémiai relapszus alakul ki, melynek első jele az emelkedő PSA-szint lehet. Ilyenkor 30–70%-ban válik metasztatikussá a betegség. Ez különösen a magas kockázatú folyamatokban (cT3, Gleason pontszám >7, PSA >20 ng/ml), leginkább a fiatalabb betegeknél észlelhető. A diagnózis idején már metasztatikus folyamatok, vagy az elsődleges terápia után progrediáló prosztatadaganatok esetén korlátozottak a terápiás lehetőségek.
Huggins és Hodges 1941-ben számoltak be arról, hogy sebészeti kasztrációval és ösztrogén alkalmazásával metasztatikus prosztatadaganatos betegnél regressziót értek el, azóta a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus prosztatadaganatos betegek elsővonali kezelése a hormonterápia. A prosztatarák kialakulásában és progressziójában ugyanis kulcsszerepük van az androgéneknek. Élettani körülmények között a hipotalamuszban a GnRH pulzálóan szekretálódik, majd a hipofízisben a kiválasztódott hormon az LH és az FSH termelődését befolyásolja, melyek közül az előbbi a here Leydig-sejtjeiben a tesztoszteronszintézist serkenti. Az androgénhatást csökkentő kezelésre a betegek 80–90%-a jól reagál, a terápiás válasz hossza általában 18–24 hónap, és az 5 éves túlélési arány 20%. Annak ellenére, hogy a hormonkezelés hatására a szérum-tesztoszteron a kasztrációs szintre csökken, idővel szinte minden betegnél progresszió jön létre, és kialakul a kasztrációrezisztens prosztatadaganat (CRPC). Kasztrációrezisztens állapotról beszélünk, ha a szérum-tesztoszteron kasztrációs szintje ellenére a PSA a nadírt 50%-kal meghaladja, vagy új csont-,illetve lágyrészáttét jelenik meg, illetve a korábban meglévő progrediál. Régebben hormonrezisztensnek, illetve androgénfüggetlennek nevezték, ha a standard hormonterápia ellenére a betegség előrehaladt. A jelen meghatározás azonban figyelembe veszi, hogy ilyenkor az androgénreceptorok expressziója általában megőrzött, és ennek ellenére alakul ki a funkcionális inaktiválódás. A progresszió feltételezett leggyakoribb okai valamely növekedési faktor-receptor fokozott működése, a proliferációt elősegítő, differenciálódást gátló gének amplifikációja, a proapoptotikus gének inaktiválódása, illetve antiapoptotikus gének túlműködése. A betegek mintegy 20%-a reagál hormonkezelés váltására, melynek hátterében az androgénreceptorok mutációja, vagy az androgén-jelátviteli kaszkádban létrejövő változás állhat. A hormonmegvonás hatása azonban ezekben az esetekben is csak átmeneti. A klinikai gyakorlatban nagyon fontos elkülöníteni a kezelést igénylő metasztatikus prosztatarákot a tünetmentes betegnél emelkedő PSA-szinttől. A CRPC-s betegeknél továbbra is előnyt jelent a folyamatos androgéndepriváció, mivel az androgénérzékeny klónok ilyenkor is jelen lehetnek.
A metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák kezelésében 2010-től 6 új hatóanyag került törzskönyvezésre, melyek drámaian javították a betegek teljes túlélését. Ezek közül kettő az androgéntengelyt célzó kezelések közé tartozik, a többi hatóanyag, illetve terápiás eljárás: immunterápia, kemoterápia, izotópkezelés és RANK-ligandum-gátlás. A nem metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatakarcinóma kezelésében a 2018-as év átütő sikert hozott, az FDA engedélyezte mind az apalutamid, mind az enzalutamid használatát ebben a stádiumban.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
A kasztrációrezisztens prosztatadaganatok onkológiai kezelése – Magyar Onkológia
Az áttétes prosztatarák gyógyszeres kezelésének aktualitásai
Prosztatarák: a kemoterápia nem mindig alkalmazható együtt az immunterápiákkal
