Jó eredményeket hozott Erleada az áttétes prosztatarák kezelésében

A Johnson & Johnson leányvállalata, a Janssen Pharmaceutical Company május 3-án hozta nyilvánosságra a fázis III TITAN (NCT02489318) vizsgálat legújabb eredményeit, melyben áttétes hormonszenzitív prosztatarákban szenvedő betegeken értékelték az Erleada (apalutamid) adagolásának androgéndeprivációs terápiában mutatott hatásosságát placebo ellenében. Az 1052 beteg bevonásával végzett randomizált, kettős-vak intervenciós vizsgálat elsődleges végpontjai a radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS, Radiographic Progression-Free Survival) és a teljes túlélés (OS, overall survival) voltak. Az Erleadát 2018. február 14-én engedélyezte az FDA, akkor még a SPARTAN vizsgálat eredményei alapján nem áttétes, kasztrációrezisztens prosztatarák kezelésére. A mostani, fázis III TITAN már az áttétes, hormonszenzitív prosztatarákban történő alkalmazás hatásosságát vizsgálta.

 A TITAN vizsgálat felépítése és eredményei

A TITAN vizsgálat egyik karján a betegek minden 28 napos kezelési ciklusban naponta 240 mg apalutamidot kaptak (4×60 mg apalutamidot tartalmazó tabletta) ADT (androgéndeprivációs terápia) mellett. A másik vizsgálati karon a betegek az ADT mellett placebót kaptak, azonos adagolási gyakorisággal. A multicentrikus vizsgálatot 230 vizsgálóhelyen végezték, többek között Budapest, Győr, Pécs és Sopron onkológiai központjainak bevonásával. A vizsgálatot áttétes prosztatarákban szenvedő betegeken végezték tekintet nélkül arra, hogy a betegek állapota mennyire volt súlyos, illetve, hogy korábban részesültek-e docetaxel kezelésben. Az eredmények szerint az Erleada+ADT kombináció 33%-os javulást mutatott a teljes túlélés (OS), és 52%-os javulást a radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) elsődleges végpontok tekintetében az ADT+placebo karhoz képest. A 22,7 hónapos medián utánkövetési időszakban a kétéves OS arány 82%-os volt az Erleada esetében és 74% a kontroll karon. A PSA progresszióig eltelő medián időtartam is jobbnak bizonyult a kezelt karon: itt a betegek 68%-ánál számoltak be arról, hogy a PSA-szint kimutathatatlan értéktartományba csökkent, míg a placebót kapó betegeknél ez az arány 29% volt. Az Erleada alkalmazása során a leggyakrabban megfigyelt mellékhatás a bőrpír jelentkezése volt, ám az esetek legnagyobb részében ez Grade 1 vagy 2 súlyosságú volt.

 A hatóanyagról (apalutamid)

Az apalutamid (ATC kód: L02BB05) a Janssen saját fejlesztésű hatóanyaga, egy új generációs, szájon át alkalmazott szelektív androgénreceptor (AR)-inhibitor, ami közvetlenül kötődik az AR ligandkötő doménjéhez. Az apalutamid megakadályozza az AR sejtmagi transzlokációját, gátolja a DNS-kötődést, megakadályozza az AR-mediálta transzkripciót, és megszünteti az androgénreceptor-agonista aktivitást. Az apalutamidkezelés csökkenti a daganatsejtek proliferációját, és fokozza az apoptózist, ami potens daganatellenes aktivitáshoz vezet. A fő metabolit, az N-dezmetil-apalutamid az apalutamid in vitro aktivitásának egyharmadát mutatja.

 A prosztatarákról röviden

A prosztatarák világszerte a férfiak egyik leggyakoribb daganatos betegsége, hatodik helyen áll daganat okozta halálozásukban. Világszerte évente 1,3 millió, hazánkban pedig 4000–4500 új esetet diagnosztizálnak, a kórkép miatt Magyarországon 1300 beteg hal meg évente. A betegek több mint 40%-a válik áttétessé az adekvát gyógyszeres vagy sebészi kasztráció és lokális ellátás ellenére. Az újonnan diagnosztizált (de novo) esetek 5−30%-a metasztatikus a felismerés időpontjában. A de novo áttétes betegek túlélése kedvezőtlenebb, mint a lokalizált diagnózissal felismerteké, emiatt e betegcsoport kiemelten fókuszba került az elmúlt években a terápiás lehetőségek bővítésének tekintetében.

A CRPC kialakulásának hátterében többféle mechanizmus állhat, de a legmeghatározóbbak az androgénreceptor (AR) által közvetített folyamatok. Az AR túlzott expressziójának eredménye, hogy a receptor már alacsonyabb szintű ligandumra is érzékennyé válhat és aktiválódhat. Előfordulhatnak olyan AR-mutációk, mely során megváltozik a receptor ligandumspecificitása és a terápiás céllal alkalmazott antiandrogén agonistaként fog viselkedni. Kialakulhatnak olyan hasítási variánsok, melyekről hiányzik a C-terminális, ligandumkötő domén, azaz az antiandrogén nem fog tudni mihez bekötődni, miközben az AR N-terminális, ligandumtól független transzkripciót aktiváló doménje folyamatosan aktív állapotban marad és fenntartja az androgén jelátviteli útvonalat. A fentiek közül bármelyik folyamat következik is be, kasztrációs tesztoszteronszint ellenére a tumor progrediálni fog. Bár az előrehaladott prosztatadaganatos betegek döntő többsége jól reagál az elsődleges androgéndeprivációs kezelésre, előbb-utóbb kialakul a kasztrációrezisztens állapot, mely a betegség letális stádiumát jelenti. 2010-ig a CRPC kezelésében az egyetlen hatékony kezelés az első vonalú docetaxel-kemoterápia volt a TAX 327 és SWOG vizsgálat eredményei alapján. A terápiát az FDA és az EMA is 2004-ben regisztrálta. 2010-től gyors fejlődésnek lehetünk tanúi, 6 új szer került törzskönyvezésre: Zytiga (abirateron), Xtandi (enzalutamid), Jevtana (kabazitaxel), Keytruda (pembrolizumab), Xgeva (denoszumab) és Xofigo (alfaradin ²²³Ra).

 Piaci viszonyok, üzleti kilátások

Piaci elemzők szerint az Erleada a Johnson & Johnson (J&J) korábbi blockbuster szerének, a 2011 óta engedélyezett Zytigának (abirateron) a nyomdokaiba léphet, sőt, igen valószínű, hogy még túl is szárnyalhatja annak évi 2,5-3,5 milliárd dollár körüli éves forgalmát. Szükség is lesz erre, mivel a J&J 2018 januárjában szabadalmi pert vesztett az árbevétel több mint felét hozó amerikai piacon, így komoly versenyre számíthat, az eladások máris erőteljes csökkenést mutattak. Az Erleada vizsgálati eredményei közül a legígéretesebb a 33%-os javulás a teljes túlélés (OS) tekintetében, ráadásul a karok túlélési görbéi elég korán, már 8 hónapos kezelést követően kezdenek elválni egymástól, ami arra utal, hogy az apalutamid előnyei viszonylag korán jelentkeznek. A másik figyelemre méltó tény, hogy a TITAN vizsgálatban egy elég széles betegpopulációt értékeltek szemben több másik rivális szernél végzett vizsgálattal, ahol csak az mCRPC-ben szenvedő betegek egyes alcsoportjait vonták be, így az Erleada marketing üzenete kellő egyszerűséggel fogalmazható meg: „az áttétes prosztatarákos betegek, akár volt műtétjük, sugárkezelésük, ADT, esetleg docetaxel terápia, tovább fognak élni, ha apalutamidot szednek. Ezért egyedülálló, és ezért alkalmazható könnyen az orvosok számára.” Ellentétben a Zytigával, amely csak magas kockázatú betegeknél alkalmazható, az Erleada univerzális felhasználhatósága komoly előny lehet, feltéve, hogy az FDA is engedélyezi majd az új indikációt. Erre jó esély mutatkozik, ugyanis a klinikai vizsgálati adatok abból a programból származnak (Real-Time Oncology Review), amelyben az FDA már az engedélybővítési kérelem hivatalos benyújtása előtt is láthatja az adatokat, eredményeket. Az Erleada tavaly februárban került piacra az Egyesült Államokban, egyetlen indikációja a nem áttétes kasztrációrezisztens prosztatarák volt, ahol azonnal a Zytiga nemezisével, a Pfizer/Astellas Xtandijával (enzalutamid, lágy kapszula) kellett szembenéznie, és egyelőre nem sikerült megingatnia a 2012-ben engedélyezett Xtandi vezető pozícióját. Tavaly júliusban az Xtandi sikeresen bővítette indikációit, így az egyetlen olyan orális szer lett, mely áttétes és nem áttétes prosztatarákban is engedéllyel rendelkezik, decemberben pedig a fázis III ARCHES vizsgálatban vizsgázott jól, amikor kiderült, hogy jelentősen javítja a radiológiai progressziómentes túlélést. Nem csoda, hogy az Xtandi árbevétele a legutóbbi adatok szerint még mindig négyszeresen múlja felül az Erleadáét. És a Pfizer/Astellas páros időközben nem pihen: 2020 közepére várják a másik nagy fázis III vizsgálat, az EMBARK eredményeit, melyben az Xtandi és a leuprolid hormonterápia kombinált alkalmazását, valamint az Xtandi és a leuprolid monoterápiában történő felhasználását értékelik nem áttétes, de magas kockázatú hormonszenzitív prosztatarákban szenvedő betegeknél.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

J&J unveils early-stage prostate cancer data from Erleada at ASCO

Janssen Announces ERLEADA® (apalutamide) Phase 3 TITAN Study Unblinded as Dual Primary Endpoints Achieved in Clinical Program Evaluating Treatment of Patients with Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer

A Study of Apalutamide (ARN-509) in Men With Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (SPARTAN)

Study of Apalutamide and Abiraterone Acetate in Castration-Resistant Bone Metastatic Prostate Cancer Patients

Apalutamide Trial Hits Primary Endpoints in Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer

Erleada SmPC (EMA)

ASCO: J&J pads case for new Erleada use with prostate cancer survival data

Johnson & Johnson's Erleada trial stops early on good news, setting up case for new prostate cancer nod

J&J eyes prostate cancer boost as FDA accepts Erleada for real-time review

Prostate cancer statistics

Hormonérzékeny prosztatadaganatok kezelésének új irányai

Metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatadaganat korszerű kezelése

Apalutamide: First Global Approval

Zytiga is powerhouse for J&J – but for how long?

J&J's Erleada has big shoes to fill, and a tough competitor to boot

Astellas and Pfizer Announce Positive Top-Line Results From Phase 3 Arches Trial Of Xtandi® (Enzalutamide) In Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer

Pfizer, Astellas speed up 2 Xtandi studies in market duel with Johnson & Johnson