Akut limfoblasztos leukémia elleni generikum

Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) szeptember 19-én pozitív véleményt fogalmazott meg az akut limfoblasztos leukémia (ALL, acute lymphoblastic leukaemia) kezelésére szolgáló Ivozall (hatóanyag: klofarabin, gyógyszerforma: 1 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz) készítményre (kérelmező: ORPHELIA Pharma SAS). A gyógyszer az Európai Unióban 2006. május 9-én engedélyezett Evoltra generikuma, és mivel az Ivozall intravénás adagolású, 100%-os biológiai hasznosulású készítmény, az engedélyezési eljárás során nem volt szükség bioekvivalencia vizsgálatra.

Indikációja szerint a készítmény a következő betegek kezelésére javallott: akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő, legalább két terápiás protokollal történt kezelés után relapszusba vagy refrakter stádiumba került gyermekek kezelésére, ha semmilyen más terápiás lehetőség nincs, amely tartós választ eredményezhetne. A biztonságosságot és hatásosságot az első diagnózis felállításakor ≤ 21 éves betegekkel végzett vizsgálatokban értékelték. A klofarabinra reagáló legtöbb betegnél 1 vagy 2 kezelési ciklus után mutatkozik terápiás válasz. Éppen ezért azoknál a betegeknél, akiknek állapota hematológiai és/vagy klinikai szempontból két kezelési ciklus után nem javult, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a kezelés folytatásával járó potenciális előnyöket és kockázatokat

A hatóanyagról (klofarabin)

Az Ivozall hatóanyaga, a klofarabin (ATC kód: L01BB06) egy purin nukleozid antimetabolit. Tumorellenes hatását feltehetően hármas hatásmechanizmusának köszönheti:

• DNS polimeráz-α gátlás, ami a DNS-lánc elongáció és/vagy a DNS-szintézis/javítás megszakítását eredményezi,
• Ribonukleotid-reduktáz gátlás a celluláris dezoxinukleotid-trifoszfát-poolok (dNTP) csökkentésével,
• A mitokondriális membrán integritásának megbontása a citokróm C és egyéb proapoptotikus tényezők felszabadításával, ami programozott sejthalálhoz vezet még a nem osztódó limfociták esetén is.

A klofarabinnak először be kell diffundálnia vagy transzport segítségével be kell jutnia a célsejtekbe, ahol az intracelluláris kinázok először mono- és bifoszfáttá, majd végül az aktív konjugátummá, klofarabin 5'-trifoszfáttá foszforilálják. A klofarabin nagy affinitást mutat az egyik aktiváló foszforiláló enzimmel, a dezoxicitidin-kinázzal szemben, amely affinitás nagyobb, mint a természetes szubsztráté, a dezoxicitidiné. Emellett a klofarabin jobban ellenáll az adenozin-deamináz bontó hatásának, és kevésbé hajlamos a foszforolitikus hasadásra, mint az osztályába tartozó egyéb hatóanyagok, míg a klofarabin-trifoszfátnak a DNS-polimeráz-α-hoz és a ribonukleotid-reduktázhoz való affinitása hasonló, vagy nagyobb, mint a dezoxiadenozin-trifoszfáté. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a klofarabin gátolja a sejtnövekedést és citotoxikus hatása van számos gyorsan proliferáló hematológiai és szolid tumoros sejtvonalban. Ugyancsak aktív volt a nyugalmi állapotú limfocitákkal és makrofágokkal szemben. Emellett a klofarabin késlelteti a tumor növekedését és egyes esetekben a tumor regresszióját váltotta ki számos, egerekbe beültetett humán- és egértumor xenograft esetében. 

Mellékhatások

Az Ivozall alkalmazása során tapasztalt leggyakoribb mellékhatások az alábbiak voltak: szeptikus sokk, szepszis, bakteriémia, tüdőgyulladás, herpesz zoster, herpesz szimplex, orális kandidiázis, lázas neutropénia , kiszáradás, anorexia, szorongás, fejfájás, bőrpír, hányás, hasmenés, hányinger, láz, nyálkahártya-gyulladás, fáradtság.

Az akut limfoblasztos leukémiáról (ALL, acute lymphoblastic leukaemia)

A leukémia ezen típusa, az akut limfoblasztos leukémia vagy ALL a vérképzőrendszerből kiinduló rosszindulatú betegség, melyben a fehérvérsejtek éretlen, normális védekező működésre még nem képes formái felszaporodnak, és a csontvelőben visszaszorítják a normális véralkotó sejteket termelő sejtek működését, ezért a vérben a normálisan jelenlévő sejtek eltűnnek és helyüket leukémiás sejtek foglalják el. Magyarországon évente körülbelül 50-70 új ALL-es eset kerül felismerésre. Az ALL változatos tünetekkel jelentkezhet. A daganat korai tüneteinek oka, hogy a csontvelő nem képes elég normális véralkotó sejtet termelni. Ha a rosszindulatú, csökkent védekezőképességű leukémia sejtek miatt túl alacsony a jól működő normális fehérvérsejtek száma, akkor elhúzódó fertőzés, visszatérő láz alakulhat ki. A vörösvértestek alacsony számának, a vérszegénységnek következménye a gyengeség, a fáradékonyság és a sápadtság. A vérlemezkék alacsony száma gátolja a megfelelő véralvadást, ezért bőr- és nyálkahártya-bevérzés, orrvérzés és fogínyvérzés is kialakulhat. A máj, lép, nyirokcsomó, here megnagyobbodása a leukémiás sejtek beszűrése miatt típusos tünet, mely teltségérzet, illetve hasi fájdalom formájában jelentkezhet. A koponyán belüli leukémiás sejtek fejfájás, hányás és ingerlékenység, míg a csontvelői felszaporodása csont- és ízületi fájdalmat okozhat.

A kemoterápiát a diagnózis felállítását követően mihamarabb meg kell kezdeni, ez tablettás formában szedhető és infúzióban adott gyógyszerek kombinációjából áll. Magyarországon a nemzetközileg elfogadott és alkalmazott kezelési sémákat alkalmazzák. Annak eldöntésében, hogy várhatóan milyen erősségű kezelés szükséges a gyermek meggyógyításához a betegség altípusának meghatározásán túl további tényezők is szerepet játszanak. Ezek közé tartozik a daganatos beteg életkora, a fehérvérsejt száma a kórházi felvételekor, a kezdeti tablettás kezelésre, majd az első hónap végén az előzetes citosztatikus kezelésre adott válasz. A különböző kezelések hasonlóak, főként intenzitásukban különböznek. A gyógyszerek kombinációját protokollokban (kezelési sémákban) leírtaknak megfelelően adagolják. A kemoterápia néhány naponta vagy hetente kerül ismétlésre. A kezelés négy fő része a kezdeti, ún. indukciós kezelés célja, hogy a leukémiás sejtek döntő többsége elpusztuljon. Ez körülbelül két hónapos intenzív terápia. A daganatos gyermek induló terápiájának sikerességéért a betegeknek ilyenkor napokig vagy hetekig kell kórházban feküdniük, attól függően, hogy a kezelés hatására milyen gyorsan képes a normális csontvelő működés visszatérni.

A kezelés második része az ún. meningeális profilaxis és az ún. konszolidáció. A kezelés harmadik része az ún. reindukció a nehezen kimutatható, de még biztosan jelenlévő kóros sejtek kiirtása (további 4-6 hónapos intenzív kezelés). A kemoterápia negyedik szakaszában a betegség visszatérésének megakadályozása a cél. Ennek során kis dózisban, de nagyon hosszú időn át (akár 2-3 évig is) szájon át szedhető gyógyszerekből álló ún. fenntartó kezelést alkalmaznak. A kezelés eredményességének igazolására a kezelési sémában megadott időpontokban a csontvelő mintavétel megismétlése szükséges. Az agyhártyán és a gerincfolyadékban jelen lévő, vagy feltételezhető, de egyértelműen ki nem mutatható leukémia sejtek vizsgálatához és kiirtásához a gerinccsapolás (lumbálpunkció) útján ismételten kemoterápiás szereket adagolnak. Az ALL egyes betegségcsoportjaiban már betegség megelőzésként is szükséges a koponya besugárzás. A leukémia visszatérése esetén, illetve ha a betegség nem reagál megfelelően az alkalmazott terápiára, a kezelés befejezése után újabb gyógymód a csontvelő transzplantáció nagydózisú kemoterápiával.

A kemoterápiás kezelés után rendszeresen végzett kontroll vizsgálatokkal követik figyelemmel, hogy a betegség ismételten jelentkezik-e. Végleges gyógyulás a terápia befejezése utáni – panaszmentes – 5 év elteltével mondható ki.

Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a szeptemberi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Summary of Opinion (SMOP)– Ivozall (EMA)

Evoltra SmPC (EMA)

Akut lymphoblastos leukémia (ALL)