Lipoprotein(a) szint és pitvarfibrilláció

Egy, a Journal of the American College of Cardiology-ban megjelent új, mendeli randomizációs vizsgálatban kimutatták, hogy az Lp(a) csak számszerű hatással van a pitvarfibrillációra, de az ARIC elnevezésű vizsgálati alcsoportban igazolták, hogy a magas Lp(a) szint az iszkémiás stroke kockázatának emelkedésével jár, de nem emeli az AF események számát.

Az Egyesült Királyság Biobankjában szereplő 435.579 résztvevő adatait elemezve 20.432 AF eseményt találtak a kutatók egy középértékben 11 éves időszak alatt. Az LPA gén 500 kb-ján belüli genetikai variánsokkal egy genetikai kockázati mérési skálát alakítottak ki az Lp(a) számára. Az AF szokásos kockázati faktorainak ellenőrzése mellett azt találták, hogy a kiindulási Lp(a) érték minden 50 nmol/l növekedése 3%-kal növeli az AF események számát (HR: 1,03, 95%CI 1,02-1,05). A Mendel-féle randomizáció kimutatta, hogy ugyanilyen összefüggés van a genetikailag előre látható Lp(a) és az AF között (OR: 1,03, 95%CI 1,02-1,05).

Az eredmények ismétlése céljából egy külön mendeli randomizációs analízist végeztek a több mint 1 millió résztvevőt tartalmazó AF-et értékelő óriási „genom-wide association study” (GWAS) nyilvánosan hozzáférhető statisztikájából, valamint a 114.000 finnországi személyt tartalmazó FinnGen anyagból. A genom-wide tanulmányban az Lp(a) szintek minden 50nmol/l-nyi emelkedése mellett az AF kockázat 3%-os növekedését látták (OR: 1,03, 95%CI 1,02-1,05), míg a finn vizsgálatban 8%-os kockázatnövekedést tapasztaltak (OR: 1,08, 95%CI 1,04-1,12). Nem találtak bizonyítékot arra, hogy a megfigyelt, vagy genetikai alapon megjósolt Lp(a) hatást egy előzetes iscaemiás szívbetegség, vagy egy aorta sztenózis befolyásolta volna. Továbbá a mendeli randomizációval nem lehetett kimutatni az LDL-koleszterin, vagy a trigliceridek hatását az AF kockázat alakulására.

Csak az Lp(a) 39%-ának mediálása történik az ASCVD-n keresztül, ami arról árulkodik, hogy az Lp(a) - az ASCVD-re gyakorolt saját hatásától függetlenül - részben befolyásolja az AF-et. Az LDL-koleszterin viszont abszolút semmi összefüggést nem mutatott az AF-el.

Dr. Erin D. Michos (Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore) szerint az eredmények alapján a lipoprotein(a) egy olyan marker, melyre figyelni kell és esetleg kezelést igényel. A mendeli randomizáció felveti az oki összefüggés lehetőségét is, bár a kapcsolat igen mérsékelt – a stroke-hoz, az ASCVD-hez, a koronária betegséghez, az aorta sztenózishoz való kapcsolathoz képest -, ezért nem volt észlelhető az ARIC vizsgálati alcsoport 12.000 résztvevőjén. Millió résztvevőre és 60.000 esetre van szükség, hogy az eredmények láthatók legyenek. A további mintavételeket azért is fontosak, mert számos kezelési lehetőség vizsgálata van folyamatban. Egy kísérleti „antisens” anyag, a pelacarsen kb. 80%-kal csökkenti az Lp(a) szintet, ami az AF gyakoriságának 8%-os csökkenését eredményezi, ilyen értékű csökkenés pedig nagyjából 2 kg-os testsúly vesztéssel illetve 5 Hgmm-es vérnyomáscsökkenéssel érhető el.

Dr. Daniel Seung Kim és Dr. Abha Khandelwal (Stanford University School of Medicine, California) szerkesztőségi közleményükben kifejtették, hogy az Lp(a) szint csökkentése kedvező hatással van a CAD-on, a cerebrovaszkuláris és perifériás artériákon, az AS kockázaton, ezért az Lp(a) csökkentésének prioritást kell élveznie a rohamosan öregedő társadalmunk morbiditásának és mortalitásának csökkentése érdekében. Szintén javasolják az AF-et másodlagos vizsgálati végpontnak megjelölni a jelenleg is folyamatban lévő Lp(a) vizsgálatokban a cerebrovaszkuláris és a perifériás vaszkuláris megbetegedések mellett.

A tanulmány első szerzője, Dr. Mohammadi-Shemirami szerint az Lp(a) hatása aorta-sztenózisban úgy alakul ki, hogy a mechanikus stressz növeli az endotheliális permeábilitást, melynek következtében az Lp(a) infiltrálja a billentyű szöveteit, és mikrokalcifikációkat és sejthalált eredményező gén-expressziót vált ki. Elméletileg valami hasonló mechanizmus mehet végbe a pitvar szöveteiben is, ami végül azok károsodásához, az elektromos rendszer átalakulásához, pitvarfibrillációhoz vezet. Az Lp(a)-nek proinflammatikus tulajdonságai is vannak, de a lehetséges mechanizmusok egyelőre nem tisztázottak.

Az eredmények általánosíthatóságát korlátozza, hogy az elemzett felhasznált AF esetek csak népességi méretű elektronikus adathordozókból származtak, ráadásul a UK Biobank-ban szereplők között voltak nem európai felmenőkkel rendelkezők is – márpedig az Lp(a) szintekben etnikai különbségek vannak.

A tanulmány egyéb korlátai között van az is, hogy a „kringle-IV típusú 2 domén” (az Lp(a) genetikai variációiban a legnagyobb közreműködő) az LPA génben ismétlődik, és nem lehet közvetlenül mérni. Ilyen módon az Lp(a) változatainak 71,4%-át egyedül a genetikai kockázati score használatával magyarázták.

Forrás:

Wendling P. Study points to causal role for Lp(a) in atrial fibrillation. Medscape Medical News. April 20, 2022.

Mohammadi-Shemirani P, Chong M, Narula S, et al. Elevated lipoprotein(a) and risk of atrial fibrillation: an observational and Mendelian randomization study. J Am Coll Cardiol 2022 Apr, 79(16):1579-1590.

Daniel Seung Kim, Khandelwal A. Lipoprotein(a) and incident atrial fibrillation: leveraging nature’s randomization to identify novel causal associations. J Am Coll Cardiol 2022 Apr, 79(16):1591-1593.