Génterápia familiáris hiperkoleszterinémia kezelésére

A 2006-ban alapított Precision BioSciences több mint tíz éves fejlesztőmunkájának eredménye az ARCUS génszerkesztési platform és eljárás. Legfrissebb preklinikai vizsgálati eredményeik igen reménykeltőek a familiáris hiperkoleszterinémia génszerkesztéssel történő kezelésében. A Molecular Therapy folyóiratban megjelent közlemény szerint a University of Pennsylvania kutatói az egyszeri kezelés eredményeként majmokban a PCSK9 fehérjeszint 85%-os, valamint az LDL koleszterinszint 56%-os csökkenését figyelték meg három éven keresztül.

Az ARCUS génszerkesztési eljárás nukleázok felhasználásán alapul, legfőbb jellemzője, hogy képes DNS-szekvenciák beszúrására, kivágására vagy cseréjére („kijavítására”). Ezért kiválóan alkalmas egyes célzott gének diszrupciójára, és ellentétben a CRISPR eljárással, nincs szükség a DNS szétvágására. Annyit lehet tudni, hogy az ARCUS platform eredeti ötlete az I-CreI természetben is előforduló genomszerkesztő enzimen alapul, és az eljárásában ezt az enzimet optimalizálják mind a kívánt potencia, mind a specificitás szempontjából. Az új eljárás jövőbeni humán alkalmazása alternatívát jelenthet a familiáris hiperkoleszterinémia kezelésében alkalmazott gyógyszeres terápiákkal szemben, mint amilyen például a Repatha (Amgen), Praluent (Sanofi és Regeneron), Nilemdo és Nustendi (Esperion Therapeutics) vagy a Leqvio (Novartis). Különösen olyan betegeknél jelenthet előnyt a technológia, akik szívbetegségben szenvednek, és nem tolerálják a széles körben használt PCSK9-gátlókat.

A Precision BioSciences az ARCUS eljárás alkalmazását más indikációkban is vizsgálja, így például leukémia és limfóma elleni CAR-T szerkesztésben – ebben a cég partnere a Servier, és itt a vizsgálatok már klinikai fázisban tartanak.

A platform olyan ígéretes, hogy tavaly novemberben a Precision szerződést kötött az Eli Lilly-vel, melynek keretében először 100 millió dollárt kapott három különböző in vivo génterápia fejlesztésében való részvételéért (ezek közül az egyik a Duchenne-féle izomdisztrófia), illetve további 35 millió dollárt kaptak technológiai fejlesztésekre. A teljes szerződéses összeg, amelyet a különböző mérföldkövek teljesítése esetén a Precision elérhet, 420 millió dollár, de levegőben lóg egy megrendelés újabb három indikációról, melyekkel a keretösszeg 2,4 milliárd dollárig bővíthető.

Nem a Precision az egyetlen cég, amely génszerkesztési eljárások alkalmazhatóságát vizsgálja a koleszterinszint csökkentése területén. A mindössze két éve alapított Verve Therapeutics tavaly júniusban ismertette a VERVE-101 kezeléssel elért eredményeit az ISSCR 2020 virtuális őssejtkutatási konferencián. Technológiájuk alapját egy olyan eljárás képezi, amellyel képesek egyetlen bázispárt megváltoztatni a DNS-ben anélkül, hogy a környező genetikai kódban bármilyen változást idéznének elő. A VERVE-101 kezelésben lipid nanorészecskéket használnak, amelyekben egy RNS-szál találja meg a PCSK9 gén megcélzott bázispártát, majd egy mRNS az adott szakaszon egy adenint guaninra cserélve inaktiválja a gént, így csökkenti a szervezet koleszterinszintjét. A Verve nyilvánosságra hozott eredményei szerint mindössze két héttel a kezelést követően a májsejtek 67%-ában sikerült kikapcsolni a PCSK9 gént, ami 89%-os csökkenést eredményezett a majmok vérében keringő PCSK9 fehérje koncentrációjában, és 59%-kal csökkentette az LDL koleszterinszintet. 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Precision's one-time gene editing treatment lowers cholesterol in monkeys for 3 years

Long-term Stable Reduction of Low-density Lipoprotein in Nonhuman Primates Following In Vivo Genome Editing of PCSK9

Using gene editing to keep cholesterol down and heart attacks at bay

Verve Therapeutics Presents New Data in Non-Human Primates Validating Gene Editing as a Treatment Approach for Coronary Heart Disease at the ISSCR 2020 Virtual Annual Meeting

JPM: Verve Therapeutics unveils its lead program—a one-and-done treatment for genetic high cholesterol

Lilly, Precision Biosciences team up on Duchenne gene therapy in $135M deal

Lilly and Precision BioSciences Announce Genome Editing Research Collaboration and License Agreement