hirdetés
hirdetés

Örökletesen magas koleszterinszintet csökkentő új szer

A fázis III ELIPSE HoFH vizsgálat eredményei szerint az evinacumab átlagosan 49%-kal csökkentette az LDL-koleszterinszintet familiáris (örökletes) hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél.

 

hirdetés

A Regeneron Pharmaceuticals augusztus 14-én jelentette be, hogy a fázis III ELIPSE HoFH vizsgálati eredményei szerint a koleszterincsökkentő kezelés kiegészítéseként adagolt evinacumab átlagosan 49%-kal csökkentette az LDL-koleszterinszintet homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában (HoFH) szenvedő betegeknél. Az FDA 2017. április 6-án áttörést jelentő terápia („breakthrough therapy”) minősítést adott a hatóanyagnak, ami olyan gyógyszerek részére létrehozott kategória, amelyek egyedül vagy kombinációban életet veszélyeztető betegség vagy állapot ellen alkalmazhatók, vagy amelyeknél a fejlesztés korai fázisából származó preklinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a meglévő kezeléseknél egy vagy több klinikailag jelentős végpont esetében hatásosabbak. A breakthrough therapy csoportba kerülést kérvényezni kell, és az FDA-nak 60 nap áll rendelkezésére a döntés hozatalra. (Az FDA-hoz évente átlagosan csaknem 100 ilyen kérelem érkezik, nagyjából ezek egyharmadát fogadják el, a felét elutasítják, 10-20%-ukat pedig a benyújtó vonja vissza.) Az FDA állásfoglalása szerint a HoFH-ban szenvedő betegek LDL-koleszterinszintjének csökkentésére csak korlátozott lehetőségek állnak rendelkezésre, köztük olyan hosszú ideig tartó kezelések, mint például az LDL-aferézis, vagy olyan kezelések, amelyek mellékhatásai igen aggályosak. Ezért HoFH-ban szenvedő betegek LDL-koleszterinszintjének csökkentése továbbra is ellátatlan gyógyászati terület, mely új szereket igényel.

 A vizsgálati hatóanyagról (evinacumab)

Az evinacumab (REGN1500) egy vizsgálati fázisban lévő, teljesen humán monoklonális antitest (mAb, monoclonal antibody), amely specifikusan kötődik az ANGPTL3 (angiopoietin-like 3) fehérjéhez. Az ANGPTL3 a lipoprotein-lipáz és endotéliális lipáz inhibitoraként gátolja a lipoprotein metabolizmusban kulcsszerepet játszó enzimek aktivitását. Az evinacumabot a Regeneron fejlesztette ki azt követően, hogy az utóbbi évek genetikai vizsgálatai összefüggést találtak az rs16996148 (CILP2 lókusz), rs17321515 (TRIB1 lókusz) és az rs12130333 (ANGPTL3 lókusz) variánsok és a diszlipidémia között, és ezeket a lókuszokat kapcsolatba hozták a koszorúér betegségek kialakulásával. Az ANGPTL3 (angiopoietin-like 3) gén az 1p31 kromoszómán helyezkedik el. Az ANGPTL3 kizárólag a májban expresszálódik, majd a keringő lipoprotein-lipáz inhibitora lesz, ezáltal szabályozza a plazma triglicerid-szintjét és a HDL(high-density lipoprotein) -szintet. Az evinacumabot jelenleg refrakter hiperkoleszterinémia (fázis II) és súlyos hipertrigliceridémia (fázis III) kezelésében is vizsgálják.

 Az ELIPSE HoFH klinikai vizsgálatról

A fázis III ELIPSE HoFH (NCT03399786) egy folyamatban lévő randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat, amely a 4 hetente beadott 15 mg/kg adagú evinacumab hatásosságát és biztonságosságát elemezte, 12 éves vagy idősebb HoFH-ban szenvedő betegeknél. Mivel a betegség nagyon ritka, a vizsgálatba összesen 65 beteget vontak be, 43-at evinacumabra, 22-t pedig placebóra randomizáltak. Az elsődleges végpont a 24 hetes kezelést követően mért LDL-koleszterinszint csökkenése volt a kiindulási értékhez képest. A másodlagos végpontok között szerepelt a biztonságosság, tolerabilitás, valamint a farmakokinetikai tulajdonságok elemzése és egyéb lipidparaméterek (pl. ApoB és nem-HDL koleszterin), ám a vizsgálat nem tért ki az evinacumab szív-érrendszeri hatásainak értékelésére. A betegek átlagéletkora a vizsgálat kezdetekor 42 év volt (12 és 75 év közötti tartomány). Az evinacumab kezelési csoportban a betegek 98%-a szedett sztatinokat, 89-uk PCSK9-gátlókat, 75%-uk ezetimibet kapott, 33%-uk LDL-aferézisben részesült, míg 26%-ukat lomitapiddal kezelték. Az evinacumabbal kezelt betegek 35%-a szenvedett a HoFH legsúlyosabb, „nulla/nulla” formájában. A vizsgálat három kezelési időszakra tagolódott: 1) egy 8 hetes bevezetési időszak, 2) egy 24 hetes kettős-vak kezelési időszak, és 3) egy folyamatban lévő 24 hetes nyílt elrendezésű kezelési periódus. A legutolsó időszakban minden beteg evinacumabot kap majd, tekintet nélkül arra, hogy az 1-2 periódusban milyen csoportba randomizálták. Az eredmények szerint az evinacumab alkalmazásával a betegeknél átlagosan 49%-os LDL-koleszterinszint csökkenést sikerült elérni – a placebo esetében 2%-os emelkedést figyeltek meg. Abszolút értékben átlagosan 132 mg/dl csökkenést tapasztaltak az LDL-koleszterinszintben a kiindulási értékhez képest. Az evinacumabbal kezelt csoport betegeinek 47%-a ért el 100 mg/dl alatti koleszterinszintet, és a kezelés hatásosnak bizonyult a legnehezebben kezelhető betegcsoportban is –az ebbe a csoportba tartozó betegeknél rendszerint nem váltottak ki terápiás választ a korábbi kezelések. A vizsgálat kettős-vak időszakában a betegek 66%-a tapasztalt valamilyen mellékhatást, míg a placebo csoportban ugyanez az arány 81%-os volt. A leggyakrabban tapasztalt mellékhatások az influenzaszerű megbetegedések és az orrfolyás voltak.

 Az örökletes magas koleszterinszintről (familiáris hiperkoleszterinémia)

A HoFH (homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia) egy rendkívül ritka genetikai rendellenesség (az Egyesült Államokban 1300 embert érint), mely életveszélyes komplikációkkal járhat. A HoFH a familiáris hiperkoleszterinémia legsúlyosabb formája, jellemzője az extrém magas LDL- (alacsony sűrűségű lipoprotein) és koleszterinszint (LDL-C). Hosszabb távon jelentősen emelkedett LDL-C szintek a HoFH-s betegeknél fiatalkori érelmeszesedést, szív- és érrendszeri betegségeket, pl. akut koronária szindrómát, szívrohamot és agyvérzést eredményezhetnek. A familiáris hiperkoleszterinémia oka az LDL-receptorok genetikai mutációjára (rendellenességére) vezethető vissza. Ez a fehérje felel azért, hogy a koleszterin a vérből a sejtekbe jusson.

Heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémia esetén (HeFH) csupán az egyik szülő örökíti át a kóros genetikai variánst. Ez azt jelenti, hogy az LDL receptorok aktivitása nagyjából a felére csökken. A familiáris hiperkoleszterinémiák ezen enyhébb (de gyakoribb) formájában a szérum koleszterinszint 300-500 mg/dl körüli. 500 emberből egy szenved HeFH-ban. Ugyan rendkívül ritkán, de előfordulhat, hogy a gyermek mindkét, HeFH-ban szenvedő szülőtől a kóros gént örökli. A rendkívül ritkán előforduló homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában (HoFH) a vér LDL-C szintje jelentősen megemelkedik, koncentrációja 500-1200 mg/dl. Egymillióból csupán 1 embert érint a HoFH, ezáltal ez az egyik legritkább betegség.

A homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia tüneteinek kialakulásáért a születéstől fogva jelentősen emelkedett koleszterinszint a felelős. Az LDL-C szerepét különösen fontos kihangsúlyozni. Az LDL-C-szint tartós emelkedése zsír- és kalcium lerakódásához vezet az érfalakban, így azok beszűkülhetnek vagy elzáródhatnak. Ez a folyamat az érelmeszesedés. A szív koszorúér-betegségei és az agyvérzés mellett a generalizált érelmeszesedés krónikus verőér eredetű keringési rendellenességet idézhet elő, ami az izmokat és egyéb szerveket is súlyosan károsítja.

Az LDL-C-szint emelkedésének mértékétől és annak időtartamától függően még a HoFH-ban szenvedő fiatal betegeket is (akár 20 éves kor előttieket is!) veszélyezteti a szívinfarktus és az agyvérzés, aminek oka az érfalak rendkívüli módon felgyorsult öregedésében keresendő.

 Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Regeneron Announces Positive Topline Results from Phase 3 Trial of Evinacumab in Patients with Severe, Inherited Form of High Cholesterol

Efficacy and Safety of Evinacumab in Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia

Study of Evinacumab (REGN1500) in Participants With Persistent Hypercholesterolemia

Evinacumab Overview

Regeneron's Evinacumab Effective in Treating Rare, Inherited High-Cholesterol Disease

Emerging Therapeutics in Clinical Lipidology – an Update

Homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia

Triglicerid szintet befolyásoló polimorfizmusok szerepének vizsgálata ischemiás stroke kialakulásában – PhD értekezés, Járomi Luca, Pécsi Tudományegyetem ÁOK, Orvosi Genetikai Intézet

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Evinacumab in Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia

Safety and Efficacy Following Repeat-Dose of Evinacumab (Anti-ANGPTL3) in Patients With Severe Hypertriglyceridemia (sHTG) at Risk for Acute Pancreatitis

Study of Evinacumab (REGN1500) in Participants With Persistent Hypercholesterolemia

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.