Nobel-díj 2017: a cirkadián ritmus genetikai háttere

Október 2-án került átadásra az idei orvosi – élettani Nobel-díj. Az elismerést Jeffrey C. Hall, Michael Rosbach és Michael W. Young amerikai kutatók kapták a cirkadián ritmus sejtszintű működésének leírásáért.

A belső óra

A földi élet a bolygó körforgását követi. Sok éve ismert, hogy az itt élő lényeknek, beleértve az embert is van egy belső, biológiai órája, mely a napszaki változásokhoz szükséges alkalmazkodást biztosítja. A belső óra egyben egy életritmust is ad az élőlénynek. Ennek pontos működése eddig ismeretlen volt. Folyamatainak leírásával kézzelfoghatóvá válik a növények, állatok, emberek állandó körforgása.

Bolygónk legtöbb élőlénye a környezet változásait alapul véve alkalmazkodik az adott helyzethez. Az alkalmazkodási képességet már a 18. században felismerték, köszönhetően Jacques d’Ortous de Marian munkásságának. A francia természettudós mimózákat figyelt meg, ahogyan nappal a napfény irányába nyitják leveleiket, majd éjszakára becsukják azokat. Első kérdése az volt, hogy ha 24 órán át sötétség van, akkor mi történik? Legnagyobb meglepetésére a növény folytatta a korábban látott nyitási-zárási oszcillációt. Ebből arra következtetett, hogy a növényeknek saját belső szabályozása van. Az évszázadok múlásával a biológiai óra jelenségét állatok, majd végül az emberek körében is igazolták. Az irányadó elmélet szerint az óra a környezethez való alkalmazkodást teszi lehetővé. Ezt, a többé-kevésbé folytonos adaptációt nevezik cirkadián ritmusnak, ami a latin „circa” (körül) és „dies” (nap) szavakból tevődik össze.

A biológiai óra rengeteg, igen összetett élettani működésben vállal szerepet. Minden többsejtű organizmus, az emberrel egyetemben, hasonló molekuláris folyamatokat generál a cirkadián ritmus összehangolására. Ugyanakkor számos gén van kihatással a belső óra folyamataira. A jól működő rendszer biztosítja az élettani alkalmazkodást a különböző napszakokhoz, helyzetekhez.  Az alábbiakban ismertetett felfedezések nyomán a cirkadián biológia kutatása új lendületet vett. Reményeink szerint ez az egészségmegőrzés hátterére is rávilágíthat.

A clock gének

A ’70-es években Seymour Benzer és Ronald Konopka folytattak intenzív kutatásokat muslicákkal a cirkadián ritmust szabályozó gének azonosítására. Megfigyeléseik szerint egy bizonyos génszakasz károsítása a biológiai óra működészavarához vezetett, a muslica életciklusa ekkor felborult. A szakaszt hordozó gént „periodnak” nevezték. A nagy kérdés azonban továbbra is fennállt: hogyan működteti a period a cirkadián ritmust?

Ezen a ponton kapcsolódtak be az idei évi díjazottjai. Jeffrey Hall és Michael Rosbach 1984-ben a bostoni egyetemen sikeresen izolálta a period gént. Munkájukban erősen közreműködött a harmadik kitüntetett, Michael Young is. Ezt követően Hall és Rosbach rájöttek, hogy a period génről milyen fehérje íródik át. Ezt a fehérjét az egyszerűség kedvéért PER-nek nevezték el. A későbbiekben a PER protein funkciójának feltárására összpontosítottak. Megfigyelték, hogy a fehérje nappal felhalmozódik a sejtekben, éjszaka pedig eltűnik onnan. Igazolták, hogy a PER protein szintje 24 órás oszcillációt mutat. A cirkadián ritmus változásaival szinkronban változik a fehérje intracelluláris koncentrációja is.

A mechanizmus

Ezt követően azt akarták kideríteni, mi indítja be a PER fehérje termelését és mi tartja azt fenn? Hall és Rosbach elmélete szerint a PER fehérje gátolja a period gén expresszióját. A hipotézis alapja egy egyszerű negatív visszacsatolás, vagyis a PER önmagát is befolyásolja. Meg tudja gátolni saját szintézisét, amivel koncentrációját is folyamatosan, ciklikusan szabályozza. Az elmélet jól hangzott, azonban néhány pontja nem volt tisztázott. Egyik ilyen a lokalizáció kérdése. A period gén a sejtmagban van, míg a PER fehérje a sejtplazmában képződik. Az, hogy a fehérje a sejtmagba jut, nem kérdés, mivel jelenlétét sikerült igazolni, vagyis a feedback elv megállt a lábán. De továbbra is kérdés maradt, hogy miként jut a protein a plazmából a magba? Erre Young kutatásai adtak választ. 1994-ben Young felfedezett egy másik clock gént, melyet timeless-nek, magyarul „időtlennek” keresztelt. A timeless génről a TIM fehérje íródik át, ami szintén elengedhetetlen a normál ritmushoz. A kísérletek igazolták, hogy a TIM megköti a PER-t és a két protein együtt lép be a sejtmagba. Ott aztán blokkolják a period-ról történő transzkripciót, így hozva létre a negatív visszacsatolást.

A PER fehérje napszaki oszcillációja tehát igazolást nyert, azonban továbbra is kérdés maradt, hogy mi szabályozza még a fehérje termelésének gyakoriságát? Young munkája során még egy gént azonosított, a DBT (double time)- fehérjét kódoló  doubletime-ot. A DBT a PER fehérje felhalmozódását elnyújtja. Tulajdonképpen ez a génszakasz a felelős a 24 órás hatásért. A belső óra működésében még számos, további génszakasz részvételét írták le, melyek főként a fent említett fehérjéket stabilizálják vagy a funkciójuk feltételeit biztosítják. A három kutató munkássága kitér a period gént aktiváló fehérjékre ill. a fényhatásra, mely önmagában képes a folyamatot beindítani, serkenteni.

A folyamat részletes megismerésével lehetőség nyílik annak hatásait feltérképezni az egyes élet-és kórélettani folyamatokban.